בנינג נולדה בטופיקה שבקנזס שבארצות הברית, הוריה הם שירלי קת'רין (לבית אשלי),זמרת, וארנט גראנט בנינגאיש מכירות ויועץ להדרכת מכירות. לבנינג אחות בשם ג'יין ושני אחים, בראדלי וביירון.משפחתה של בנינג עברה לגור בוויצ'יטה, שם בילתה את מרבית ילדותה, לאחר מכן עברה משפחתה לסן דייגו לצורך עבודתו של אביה.
בנינג החלה את צעדי המשחק הראשונים שלה בתיכון "הנרי פטריק" שם שיחקה בתפקיד ראשי במחזמר "צלילי המוסיקה" ולאחר מכן עסקה בבישול ובצלילה.
בנינג למדה במכללת סן דייגו מסה ולאחר מכן באוניברסיטת המדינה בסן פרנסיסקו שם רכשהתואר אקדמי בתחום התיאטרון. בזמן לימודיה באוניברסיטה הצטרפה לחברת שחקני התיאטרון "חממת התיאטרון האמריקאי", ובאותה העת ביססה עצמה בתחום התיאטרון ואף השתתפה במספר מחזאותשייקספיריים.
במטרה לפתח את יכולות המשחק שלה על בימת התיאטרון עברה בנינג לניו יורק שם השתתפה במספר הצגותאוף ברודוויי, ביניהן "המולות חופיות".את הופעתה הראשונה בתחום הטלוויזיה ערכה בסדרה מקומית בשם "המצוד אחר קלוד דאלאס". את התפקיד הקולנועי הראשון שלה קיבלה ב-1988, בקומדיה לצידו שלדן אקרויד "העולם הגדול והרחב". שנה לאחר מכן הופיעה בדרמה שלמילוש פורמן, "הפיתויים האסורים של ואלמונט", לצידו שלקולין פירת'[1].
ב-1999 הופיעה בנינג בתפקיד ראשי בדרמה זוכת 5 פרסי האוסקר שלסם מנדס "אמריקן ביוטי"[5]. בסרט שיחקה את תפקידה של קרולין ברנהם, אישה קרה ויומרנית שדאגתה נתונה למה שהשכנים יחשבו ופרט לכך ולקריירה שלה דבר לא מטריד אותה, בוודאי לא מערכת היחסים הרעועה שלה עם בעלה, לסטר (קווין ספייסי)[6]. על תפקידה בסרט קיבלה בנינג אתפרס באפט"א ומועמדות שנייה לפרס האוסקר, הפעם בקטגורייתפרס אוסקר לשחקנית הטובה ביותר, אותו הפסידה להילרי סוונק. על תפקידה קיבלה בנינג גם מועמדות שלישית לפרס גלובוס הזהב[7].
ב-2005 קיבלה בנינג מועמדות לפרס אמי ומועמדות חמישית לפרס גלובוס הזהב על תפקידה בדרמת המתח "גברת האריס". בסרט גילמה את ג'ין האריס, אישה שהואשמה ברצח דוקטור הרמן טרנהאור (בן קינגסלי), גבר איתו חיה במשך 14 שנה.
ב-2006 שיחקה בדרמה הקומית "לרוץ עם מספריים", על תפקידה בסרט זה קיבלה מועמדות שישית לפרס גלובוס הזהב[10].
ב-2018 שיחקה בשלושה סרטים, "השחף" -דרמה היסטורית שביים מייקל מאייר, "כוכבים חיים לנצח" - סרט ביוגרפי על חייה של השחקניתגלוריה גראהם שביים פול מקגיגן[15], ו"החיים האלה" דרמה שביים דן פוגלמן[16].
ב-1985 נישאה בנינג לכוריאוגרף סטיבן וויט, אך הזוג נפרד כעבור שנה. ב-1992 נישאה בשנית, לשחקןוורן בייטי אותו הכירה על סט הסרט "באגסי"[17]. לזוג נולדו 4 ילדים[18].