צילום ממיקרוסקופ אלקטרונים של חיידקים עמידים למתיצילין (MRSA) ונויטרופיל מת.
אימונולוגיה (Immunology, אואימונוביולוגיה,Immunobiology; בעברית:תורת החיסון[1]) היא ענף בביולוגיה, העוסק בחקרמערכת החיסון על היבטיה השונים.
על פי הערכות נפוצות כיום, למערכת החיסון האנושית ישנה יכולת להתמודד עםפתוגנים שונים. יכולת זו קיימת גם ללא חשיפה לפתוגן, אךתגובה חיסונית מותירה אחריה עמידות ארוכת טווח, והרג אפקטיבי יותר של הגורם הזיהומי בחשיפה חוזרת.
אינטראקציה בין נויטרופילים לבין פטריות מסוג C. Albicans (בירוק). ישנם מספר אירועי פאגוציטוזה בסרטון זה.
מערכת החיסון באופן מסורתי מחולקת לשתי תת-מערכות מרכזיות;מערכת החיסון המולדת ומערכת החיסון הנרכשת. אף על פי שחלוקה זו יוצרת סדר ארגוני, עדויות חדשות מערערות על קווי יסוד אלו.
תגובה חיסונית מוצלחת דורשת תיאום בין כלל מרכיבי המערכת, ולכן מדובר במערכת מורכבת ומסועפת במיוחד. מקורם של כלל התאים החיסוניים, כמו תאי דם אדומים וטסיות דם בתא משותף, הוא בתא גזע המטופאטי. תא זה מסוגל להתחלק בחלוקהמיטוטית נרחבת. חלק מתאי הבת ישמרו כתאי גזע זהים למקור וחלק מתאי הבת יתמיינו לשושלות בעלות פעילות פיזיולוגית.
תא HSC עשוי להתמיין לאחת משתי שושלות;מיאלואידית ולימפואידית. השושלת הלימפואידית מולידה ברובה את מערכת החיסון הנרכשת ואילו השושלת המיאלואידית יוצרת את תאי הדם האדומים, טסיות הדם ואת מרבית התאים של מערכת החיסון המולדת. יוצאים מכלל אלהתאי NK, אשר מקורם בשרשרת הלימפואידית, אך תפקודם מזוהה עם מערכת החיסון המולדת.
בביולוגיה של התא, המונח 'גרנולה' מתאר שקיק הפרשה. אף על פי שכל תאי מערכת החיסון, ומרבית התאים באופן כללי, מכילים גרנולות, ישנם שלושה תאים אשר גרנולות מהווה מאפיין מורפולוגי בולט בהם:
אילוסטרציה של פאגוציטוזה. ניתן לראות כיצד הפאגוציט שולח זרועות אשר עוטפות את הבקטריה. לאחר מכן השקיק אשר מכיל את הבקטריה נבלע ועובר תהליכי עיכול על מנת לפרקו.
פאגוציטוזה היא מנגנון בו תא עוטף חלקיק זר ולאחר מכן נסגר על עצמו. מנגנון זה מאפשר לתא להכניס חלקיקים גדולים לתוכו, למרות הממברנה השומנית אשר ביסודה מונעת חדירה. ישנם מספר תאים חיסוניים אשר תכונה זו מאופיינים ביכולת פאגוציטית טובה במיוחד, אם כי ישנם תאים נוספים אשר מסוגלים לבצע תהליך זה:
תאים של מערכת החיסון המולדת.דוגמה לקישור PAMP ל-PRR מתאים על גבי תא של מערכת החיסון המולדת. במקרה זה, ה-PAMP הוא LPS (חלק ממעטפת של חיידק גראם-שלילי), והתא החיסוני הוא מקרופאג'.אופסוניזציה על ידי נוגדנים. במקרה זה נוגדנים עוטפים, ומנטרלים, חלקיקים פתוגניים. לאחר מכן הנוגדנים נקשרים לקולטנים מתאימים על גבי פאגוציטים, מה שמוביל לפאגוציטוזה ועיכול הפתוגן. אופסוניזציה יכולה גם להתרחש על ידי חלבונים נוספים כגון חלבוני מערכת המשלים, או חלבונים שמקורם בסורפקטנט הריאתי.
מערכת זו מכילה תאים אשר מסוגלים להתמודד עם מגוון רחב של אויבים. כל תא במערכת החיסון המולדת מכילקולטנים, שביכולתם לזהות תבניות כלליות של פתוגנים. קולטנים אלו נקראיםPRR. תבניות פתוגניות משפחתיות עשויות להיותחלבונים אוסוכרים אשר אינם קיימים באורגניזם עצמו. תבניות אלו נקראות(Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs. דוגמה בולטת ל-PAMP היא המעטפת הליפופוליסכרידית (LPS) שלחיידקים גראם-שליליים. תבניות אלה נקראות גםאנטיגנים - אשר אליו מגיבים התאים ביצירת נוגדנים הספציפיים לכל תבנית.
ידועות כיום 6 משפחות של PRR. כל משפחה מסווגת על סמך מאפיינים מולקולריים משותפים. כמו כן בכל משפחה יש מספר קולטנים שייעודם שונה. ישנם קולטנים ייעודיים להתמודדות עםוירוסים, חלקם עםחיידקים, חלקם עםפטריות ועוד. אין תא אשר מכיל את כל סוגי ה-PRR. על פי רוב, תאי מערכת החיסון המולדת מכילים מספר PRR שונים, וכך ביכולתם ליצור תגובה חיסונית ורסטילית.
תפקיד חשוב של מערכת החיסון המולדת הוא גם פינוי פסולת תאית, כגון תאים מתים. בדומה ל-PAMPs, תבניות של סמנים פתוגניים, ישנן גם תבניות נפוצות לתאים פצועים. תבניות אלו נקראות (DamageAssociated Molecular Patterns (DAMPs.
פעילות מרכזית נוספת של מערכת החיסון המולדת היא זיהוי הצורך בתגובה חיסונית ואיתות למערכת החיסון הנרכשת. איתות זה מתבצע באמצעות תאים ייעודיים בשםAntigen-presenting cell – APC.
האיתות למערכת החיסון הנרכשת מתבצע על ידי בליעת הפתוגן בפאגוציטוזה ופירוקו. פאגוציטוזה עשויה לצאת לפועל גם בקישור ספונטני של פתוגן ותא בלען, אך לרוב ישנם חומרים נוספים אשר מתווכים זאת. תיווך פאגוציטוזה, או ליתר דיוק, הגברת פאגוציטוזה מתבצעת בין היתר על ידימערכת המשלים, בתהליך שנקרא אופסוניזציה. ישנםאופסונינים רבים במערכת החיסון, בין היתר ניתן למנותנוגדנים וחלבוני מערכת המשלים.
הפעלת שלושת סוגי התאים במערכת החיסון הנרכשת. בתמונה ניתן לראות כיצד תא של מערכת החיסון המולדת מוביל לתגובה חיסונית נרכשת רב זרועית. בחלקה העליון של התמונה – תאי B אשר מתמיינים לתאי פלזמה, ובתורם מפרישים נוגדנים. במרכז התמונה – תאי T מסייעים, אשר מאותתים למאקרופאג'ים (מערכת חיסון מולדת). בתחתית התמונה – תאי T ציטוטוקסיים.קישור שני נוגדנים שונים מסוג IgM לשני אפיטופים שונים, על מספר בקטריות זהות. כל נוגדן IgM, אשר מקורו באותו תא, נקשר לאותו אפיטופ.
מערכת החיסון הנרכשת מכילה מספר מצומצם של סוגי תאים אשר נקראיםלימפוציטים. שמם של הלימפוציטים נגזר מאזור התבגרותם, וכן מפעילותם.תאי T מתבגרים בתימוס (Thymus), ומכאן שמם.תאי B מתבגרים במח העצם (Bone marrow). מקור שמם של תאי ה-B נובע מגילוים לראשונה בעופות, במבנה אנטומי שנקראBursae of Fabricius.
CTL – תאי T ציטוטוקסיים, תפקידם להשמיד פתוגנים תוך-תאיים כגון וירוסים אותאים סרטניים. תאים אלו נקראים גם Killer T cells, או +CD8.ציטוטוקסיסיות משמעה השרייתאפופטוזה.
ThL – תאי T מסייעים (Helper T cells), תפקידם לתווך תגובה חיסונית. תאים אלו נקראים גם +CD4.
תאי B – תפקידם להשמיד ולנטרל פתוגנים חוץ-תאיים כגון חיידקים, פטריות ופרזיטים על-ידי ייצור נוגדנים ספציפיים לכל אנטיגן.
אף על פי שגם לימפוציטים מכילים PRR בכמות מינימלית[4], ברשותם קולטנים ייחודיים להם. כל לימפוציט מכיל קולטן אחד בלבד, אשר מותאם לסמן פתוגני ספציפי. כאשר פורץ זיהום את גבולות הגוף, מתקיים תהליך שבו התאים הדנדריטיים מכירים את האנטיגן הספציפי של הפתוגן. בעקבות ההכרות יתחלק במהירות הלימפוציט הספציפי לאנטיגן זה וייווצרשבט (clone) של לימפוציטים המייצרים את הנוגדנים הספציפיים, בעלי יכולת השמדה ממוקדת המותאמת לאותו פתוגן. חלק מהשבט מתמיין בהמשך לתאי זיכרון, ובכך נוצרת עמידות ארוכת טווח –זיכרון חיסוני.
כאמור, כל תא של מערכת החיסון הנרכשת מכיל קולטן ייחודי לאותו לימפוציט. כל קולטן שכזה מזהה סמן מולקולרי ספציפי על גבי הפתוגן. סמן זה נקראאנטיגן. אתר הקישור הספציפי בין הקולטן הלימפוציטי לבין האנטיגן נקראאפיטופ. כל קולטן של מערכת החיסון הנרכשת הוא יחיד ומיוחד, והוא מסוגל לקשור אפיטופ בודד, או מספר אפיטופים דומים.
קיים בכמות מינימלית, מאפיין תגובה חיסונית כנגדפרזיטים
הנוגדנים אשר מופיעים בראש הטבלה, IgM ו-IgD קיימים גם בתצורה ממברנלית. שאר הנוגדנים קיימים אך ורק בתצורה המופרשת.
במהלך התפתחותו, מציג כל תא B אך ורק קולטנים ממברנליים מסוג IgM ובתום התפתחותו הוא עשוי להציג, בנוסף ל-IgM, גם קולטנים מסוג IgD. בשלב זה התא נקרא 'לימפוציט נאיבי', מכיוון שעדיין לא פגש פתוגן. לאחר חשיפה לפתוגן יתמיין תא ה-B לתא פלזמה, אשר טומן בחובו את אותו הקולטן הייחודי. לאחר התמיינותו לתא פלזמה, יפסיק התא להציג קולטנים ממברנליים, וכל ייעודו יהיה להפריש אותם לזרם הדם. בשלב זה הקולטנים נקראים נוגדנים. התהליך שבו תא פלזמה מחליף את סוג הקולטן ממשפחה אחת לאחרת נקרא Immunoglobulin_class_switching.
קישור נוגדן לאפיטופ מסייע לאורגניזם להשמיד ולנטרל פתוגנים. ניטרול פתוגן מתבצע על ידי עטיפתו בנוגדנים כך שהוא לא יוכל להתקשר או לפגוע בסביבה. נוסף על כך, הנוגדנים עצמם מתקדמים גם כאופסונונים מגבירי פאגוציטוזה. נוגדנים מסוג IgG ו-IgM מהווים גם טריגר לשפעול מערכת המשלים (מוסבר בהמשך).
נוסף על כל אלו, קיים מנגנון שנקראAntibody dependent Cell mediated Cytotoxicity (ADCC). מנגנון זה מוביל להשריית ציטוטוקסיות, בדומה לפעילותם של תאי T, על ידי תאים נוספים של מערכת החיסון. תאי המטרה המרכזיים אשר מציגים ADCC הםתאי NK,מקרופאג'ים ואאוזינופילים.
מערכת המשלים, בהתאם לשמה, משלימה ומרחיבה את הפעילות האימונולוגית של האורגניזם. מערכת זו, בניגוד למערכות אחרות בגוף, לא כוללת תאים או איברים כשלעצמה, אלא, מדובר באוסף שלחלבונים אשר פועלים כזימוגנים. זימוגן הוא חלבון אשר שרוי במצב שאיננו פעיל, ובעת הצורך – הוא נחתך, משופעל ונכנס לפעולה. מרבית חלבוני המשלים מסומנים באות 'C' ומספר, לציון שיוכם למערכת זו; The Complement System.
Membrane Attack Complex – MAC
מערכת זו מכילה למעלה מ-40 חלבונים שונים[4]. שני החלבונים החשובים ביותר במכלול זה הםC3 ו-C5. כאשר פתוגן חודר לזרם הדם, הוא חשוף לחלבוני הפלזמה השונים וביניהם חלבוני מערכת המשלים. חלבונים אלו נערמים בתורם על גבי הפתוגן. כאשר C3 מתחבר לחלבוני הקומפלמנט, נוצר מבנה שנקראC5 Convertase. קומפלקס זה חותך את C5, הזימוגן, ומפעיל אותו. C5 אחראי ליצירת קומפלקס הרס טבעתי –Complement membrane attack complex. טבעת זו מתחפרת בממברנת הפתוגן, ויוצרת חרירים קטנים. פתחים אלו פוגעים ביציבותו האוסמולרית של התא, אשר מובילים לתנועת נוזלים מתוך התא, ובמקביל, לתוכו. בסופו של דבר, הממברנה תתפרק ותוביל לפיצוץ התא (ליזיס).
ישנם שלושה מנגנונים שונים אשר מובילים לחיבור C3 למערום חלבוני המשלים. השוני מתבטא בטריגר הראשוני לשפעול המערכת. בסופו של דבר כלל המנגנונים מתאחדים למסלול אחיד. המסלולים מתאחדים מתחיל ברגע בו C3 נחתך ונוצר C5 Convertase.
על מנת ש-C3 ייחתך וישופעל יש צורך במבנה חלבוני שנקראC3 Convertase. בכל מסלול של מערכת המשלים ישנה גרסה שונה של קומפלקס זה.
שלושת מסלולי המשלים
מסלול המשלים
טריגר אקטיבציה
חלבון המשלים #1
חלבון המשלים #2
חלבון המשלים #3
המסלול הקלאסי
נוגדן מסוג IgM או IgG אשר נקשר לאפיטופ
C1
C2
C4
מסלול הלקטין
חלבון קומפלנט ממשפחת הלקטינים שנקשר לאפיטופסוכרי (לדוגמה – מאנוז)
כאמור מערכת המשלים מורכבת ברובה מזימוגנים, חלבונים אשר שרויים במצב לא-פעיל. לאחר חיתוך הזימוגנים, מתקבלים מספר פרגמנטים – שברי חלבונים. חלקם מיועדים להתאגד ליצירת קומפלקס ההרס MAC, אך ישנם גם תפקידים נוספים, כגון אופסוניזציה ותיווך דלקת. ככל הנראה תפקידים אלו מהווים ייעוד מרכזי של מערכת המשלים, ואילו MAC מהווה אמצעי שולי בחשיבותו, להגנה אימונוגנית.
יצירת Complement_membrane_attack_complex; הרס פתוגנים.
כימוטקסיס; איתות לתאי מערכת החיסון לנוע לעברם, בדומה לכימוקינים (מורחב בהמשך).
השמדת קומפלקס אימונוגניים; בתום תגובה חיסונית נותרים מאחור נוגדנים אשר קשרו פתוגן ונטרלו אותו. מבנה שכזה נקרא 'קומפלקס אימונוגני'. קומפלקסים אימונוגניים לעיתים גורמים למחלות אוטואימוניות ולכן השמדתם מהווה מטרה מרכזית במערכת החיסון. מערכת המשלים מסייעת להשיג מטרה זו על ידי קשירת הקומפלקסים הללו לכדוריות דם אדומות, אשר בתורן מסיעות את הקומפלקסים לפירוק בכבד. הקישור מתבצע באמצעות הקולטן CR1, אשר קושר C1.
השמדת תאים מתים; בדומה לקומפלקסים אימונוגניים, גם תאים מתים עלולים לגרום למחלות אוטואימוניות. מערכת המשלים משמידה תאים אלו על ידי יצירת MAC, ובנוסף על ידי קשירת לתאים פאגוציטיים.
הציטוקינים הם אוסף של חלבונים קטנים אשר פועלים כחומרים דמוייהורמונים. פעילותם המרכזית היא תיווךדלקת. מרבית תאי הגוף מפרישים ציטוקינים, אף על פי שלרוב מדובר בהפרשה אוטוקרינית ופראקרינית, לעיתים ישנו גם דפוס הפרשהאנדוקריני.
סיווג הציטוקינים הוא נושא מורכב ודינמי. להלן מספר משפחות מוסכמות של ציטוקינים. כיום ישנן קבוצות נוספות, כאשר סיווגם איננו אחיד. קבוצות אלו כוללות, למשל, את משפחת ה-IL1, משפחת ה-IL17, משפחת ה-class 1 cytokines ועוד[4].
קבוצה חשובה במיוחד של ציטוקינים היא משפחת הכימוקינים. כימוקינים אלה אוסף של חלבונים, אשר מטרתם היא איתות לתאי מערכת החיסון לנוע למיקום מסוים. פעולה זו של תנועה בהתאם למפל ריכוזים של חומר כימי נקראתכימוטקסיס.
ציטוקינים אשר מובילים לתנועת תאי מערכת החיסון. חומרים אלו מסייעים לתאים שונים לנוע ברחבי הגוף אל עבר איברים לימפואידיים שניוניים, וכמו כן אל עבר אתר זיהומי פעיל.CCL8 מהווה דוגמה מרכזית של קבוצה זו.
דלקת היא תגובה ביולוגית של רקמה וסקולרית (בעלת כלי דם) עקב פגיעה ברקמות הגוף. מטרת העל של תופעה זו היא נטרול הגורם הפוגע, ובמקביל ריפוי הרקמה. אף על פי שנהוג לסווג דלקת כתופעה משנית לזיהום, אין זה כך. למעשה, דלקת מופיעה בעקבות כל פגיעה ברקמות הגוף.
מבחינה היסטורית, דלקת תוארה כמופע קליני הכולל ארבעה סימנים קרדינליים. תיאור זה, אשר מקורו בעבודתו שלקלסוס במאה הראשונה לספירה, הורחב לחמישה סימנים במאה ה-19 על ידי אבי הפתולוגיה המודרנית –רודולף וירכו.
דלקת בעקבות נשיכת קרציה. ניתן לשים לב לאדמומיות ולנפיחות באזור הפגוע.
כיום ידוע כי מופע זה הוא משני לתהליכים ביולוגיים ברורים. בפשטות, כלי הדם באזור הפגוע מתרחבים, וישנה זרימת דם מוגברת באתר הדלקת. כך נוצרת אדמומיות ותחושה חמה למגע. ישנה גם עלייה בחדירות כלי הדם, ובעקבותיה תנועת נוזלים, ותאים, אל עבר האינטרסטיציום (מרווח בין תאי). זוהי הסיבה להיווצרות בצקת ונפיחות. כחלק ממנגנון ההגנה הדלקתי, מופרשים חומרים מרובים, וביניהם גםסרוטונין,ברדיקינין ופקטור P אשר מתווכים תחושתכאב לקצותעצבים סמוכים. מכלול הציטוקינים, הפגיעה המקורית והבצקת מובילים לירידה בתפקוד הרקמה הפעילה.
דלקת מאופיינת בתגובה כפולה; תגובהוסקולרית (כלי הדם) ותגובה תאית. שני התהליכים מתרחשים בו זמנית.
בכל רקמה ישנם תאים השייכים למערכת החיסון המולדת. תאים אלו ממוקמים ברקמה כדרך קבע ונועדו לזהות נזק תאי. כמכלול, תאים אלו נקראיםתאים סנטינליים (Sentinel Cells), ותחת מונח זה ניתן לכלול תאי מאסט, מקרופאג'ים ותאים דנדריטיים. מאפיין ההיכר של תאים סנטינליים הוא ריבוי קולטנים ממשפחת ה-PRR, קולטנים אשר גירוים מוביל להפרשת הציטוקיניםIL-1,TNFα והיסטמין. ציטוקינים אלו נקשרים לקולטנים מתאימים על גביתאי האנדותל של כלי הדם. ראשית כלי הדם מתכווצים בתגובה לגירוי, אך לאחר מכן רפלקס זה נחלש ומופיעה ואזודילטציה – כלי דם מורחבים. נוסף על הרחבת כלי הדם, תאי האנדותל מתכווצים ומתרחקים זה מזה (Endothelial Contraction). בתנאים פיזיולוגיים רגילים, תאי האנדותל צמודים זה לזה באופן הרמטי על ידי Tight Junctions, מה שמונע בריחת נוזלים דרכם. כאשר המרווח הבין-אנדותליאלי גדל, ישנה בריחת נוזלים (Exudate) ומופיעה בצקת.
שינויים אלו בכלי הדם מובילים להאטה בזרימת דם, מה שמסייע לתאי מערכת החיסון להיצמד לדפנותיהם. במצב רגיל, לויקוציטים ממוקמים במרכז כלי הדם. תהליך זה, בו לויקוציטים נצמדים לדפנות כלי הדם הוא תהליך מרכזי בדלקת אשר נקראמרגינציה (Margination).
תאי האנדותל מציגים על פניקרום התא שלהם קולטני קישור חלשים ממשפחת הסלקטינים. מטרת הסלקטינים היא האטה נוספת של תאי מערכת החיסון. האטה זו מתבטאת בגלגול (Rolling) הלויקוציטים על גבי תאי האנדותל. בהמשך מבטאים הלויקוציטים על גבי דפנותיהם קולטני קישור חזקים ממשפחת האינטגרינים. הפעלת האינטגרינים מובילה לקיבוע הלויקוציטים. קיבוע זה מאפשר לתאים לחדור את כלי הדם, ולנוע אל עבר האתר הדלקתי. חדירת כלי הדם על ידי לויקוציטים נקראתדיאפדזיס, או לחלופין,אקסטראווזציה (Extravasation). מעבר לכלי הדם, הלויקוציטים נעים בעקבות כימוטקסיס. מקורו של כימוטקסיס זה בחלבוני מערכת המשלים והציטוקיןIL-8.
המרכיב התאי של דלקת, אשר מאופיין בגיוס נרחב של תאים לבנים, נוטה להציג שלוש תקופות מובחנות:
ראשית, גיוס מאסיבי שלנויטרופילים לצורך חיסול הפתוגן.
לאחר מכן, גיוס מאסיבי שללימפוציטים. מטרתם היא השמדה טוטאלית של הפתוגן, לצד יצירת זיכרון חיסוני.
לבסוף, גיוסמקרופאג'ים אשר מסייעים לסלק תאים מתים, קומפלקסים אימונוגניים ופיברין.
מארג מתווכי הדלקת כולל בתוכו גם חומרים אשר מובילים לחלוקה תאית –מיטוגנים. כך למעשה מעודדת הרקמה לתקן עצמה, ולשוב למורפולוגיה נורמלית.
דלקת היא מנגנון מרכזי אשר מסייע לריפוי הגוף לאחר פציעה. עם זאת, סיום הדלקת מהווה אבן דרך חשובה לא פחות בפיזיולוגיה תקינה. אירוע של דלקת אקוטית עשוי להסתיים באחת מארבע התוצאות הבאות:
ריפוי מלא עד כדי השבת הרקמה לקדמותה
ריפוי והיווצרות רקמה צלקתית
אי-ריפוי והגעה לשיווי משקל בצורת דלקת כרונית
אי-ריפוי והידרדרות המחלה עד כדי מוות
ישנם מספר מנגנונים מרכזיים אשר משתתפים בתהליך סיום הדלקת:
סילוק הפתוגן ובעקבות זאת הפחתת האות המקורי לדלקת; לדוגמה, פאגוציטוזה של חיידקי גראם-שליליים, ובעקבות זאת ירידה בריכוז ה-LPS (סמן פתוגני אשר מגרה בצורה עזה את מערכת החיסון).
אפופטוזה של נויטרופילים; נויטרופילים, התאים המרכזיים בשלב הראשוני של הדלקת, מתוכננים למות באופן טבעי מספר שעות לאחר יציאתם מכלי הדם.
הפרשתליפוקסינים; ליפוקסינים אלה מדכאי דלקתשומניים אשר נוצרים מפעולה משותפת של נויטרופילים וטסיות דם משופעלות. חלבוני המשלים פותחים רצף ארוך של חלבונים דלקתיים, וביניהם גםמערכת הקרישה ומערכת הקינין. מערכת קרישת הדם מובילה לעירור טסיות הדם. בסופו של דבר טסיות אלו מפרישות חומרים מיטוגנים וליפוקסינים אשר מסייעים להשבת הרקמה לקדמותה.
הפרשת ציטוקינים אנטי-דלקתיים; תאי אנדותל בריאים, לצד תאים נוספים, מפרישים סמנים אשר מאותתים לגוף כי אין צורך בתגובה דלקתית באזורם. ציטוקינים אלו כוללים, בין היתר, את החלבוניםTGF-β ו-IL-10.
הפרשתרסולווינים; בדומה לליפוקסינים, גם רסולווינים הם מדכאי דלקת שומניים. חומרים אלו מופרשים על ידי הרקמות אשר תוקנו במהלך התהליך הדלקתי ונועדו לסמן כי תהליך הריפוי הושלם.
על פי הערכות נפוצות, מסוגלת מערכת החיסון הנרכשת לזהות כ- אפיטופים שונים. קולטנים אלו מסוגלים להבדיל בין תא 'עצמי' (self) לבין תא זר, ולתקוף תאים זרים בלבד. מערכת החיסון כוללת מספר רב של מנגנונים אשר מעשירים את גיוונה הגנטי. משיקולים היסטוריים, את המנגנונים אשר מבצעים פעולה זו נהוג לחלק לשתי קבוצות מרכזיות:
Germ-Line Theory
Somatic Hypermutation
על אף שכביכול גישות אלו מציגות עמדות מחקריות שונות ומנוגדות, שתיהן נכונות. הגישה הראשונה, תאוריית שורת-המין, עוסקת בשינויים גנטיים לפני מפגש הלימפוציט עם אנטיגן. לעומתה,תאוריית ההיפרמוטציה הסומטית עוסקת בשינויים גנטיים לאחר מפגש עם אנטיגן.
על פיהדוגמה המרכזית של הביולוגיה המולקולרית, מולקולות ה-DNA מסוגלות לבצע שתי פעולות;שכפול עצמי ושעתוק ליצירת מולקולותRNA. לאחר מכן RNA עובר מודיפיקציות רבות ומרובות, משתנה ומתורגם ליצירתחלבונים פעילים. החלבונים אחראיים על ביצוע תפקידים תאיים וגם הם מסוגלים לעבור מודיפיקציות לאחר יצירתם בתהליך התרגום.
רקומבינציית V(D)J של שרשראות כבדות בנוגדנים.
בניגוד חד לכך, לימפוציטים מציגים שינויים גנטים ברמת ה-DNA עוד בתהליך היווצרותם. שינויים גנטיים אלו נקראים בכללותםGerm-line theory[5].
כל קולטן וכל נוגדן בנויים ממספר שרשראות חלבוניות. שרשראות חלבוניות אלו מקורן במקטעים חוזרניים בגנום אשר נקראים V, D או J בהתאם למיקומם. כאשר הקולטן נוצר לראשונה כל תא מאגד באופן רנדומלי מספר מקטעים אלו ומקבץ אותם לתצורה של גן יחיד. תהליך זה נקרארקומבינצית V(D)J (ראו גם ערך לועזי מורחב –V(D)J Recombination). בסופו של התהליך מתקבלגן רקומביננטי בודד אשר אחראי לאחת השרשראות החלבוניות מהן הקולטן מורכב. כך מספר מצומצם של מקטעים בגנום מסוגל לייצר מספר רב מאוד של קולטנים.
המבנה אשר אחראי על קיבוץ ואיגוד מקטעי V, D ו-J הוא קומפלקס חלבוני אשר נקראRecombination-activating_gene, או בקיצור RAG. קומפלקס ה-RAG מזהה את מקטעי ה-V, D ו-J באמצעות רצפים גנטיים קטנים שנקראים (Recombination_signal_sequences (RSS. נוסף על כך במהלך ההרכבה, ישנו חלבון נוסף אשר באופן מכוון מייצר מוטציות קלות. חלבון זה נקרא (Terminal_deoxynucleotidyl_transferase (TdT. מנגנונים אלו מייצרים מגוון גנטי רחב.
מספר משוער של מקטעי V(D)J בנוגדנים אנושיים (קומבינטוריקה בלבד)
כפי שמשתמע מתאוריית ה-Germ Line, רובם המוחלט של הקולטנים נוצרים לפני המפגש בינם לבין הפתוגן המתאים. לאחר שנוצר קשר בין לימפוציט בוגר לבין האנטיגן המתאים לו, מתחילה תגובה חיסונית אשר כוללת בין היתר,פרוליפרציה מאסיבית של אותו הלימפוציט בדיוק. למעשה נוצרשבט של תאים זהים, כאשר כל אחד מן התאים הללו מסוגל לזהות את האנטיגן הספציפי שהוביל לתחילת התגובה החיסונית. התהליך בו מתרבים הלימפוציטים המעורבים בתגובה החיסונית נקראClonal Expansion, והוא מתבצע בתוך איברי לימפה שניוניים כגוןבלוטות לימפה. זוהי הסיבה לנפיחות בקשריות הלימפה במהלך זיהום חריף.
סלקציה קלונלית אשר מסלקת את מרבית הלימפוציטים. בתום התהליך נותרים אך ורק הלימפוציטים בעלי האפיניות הגבוהה ביותר לאפיטופ הפתוגני.
במהלך החלוקה התאית, מופיעים שינויים גנטיים בתאי הבת. התאים המוטנטיים עוברים תהליך של סלקציה, כאשר רק התאים המותאמים ביותר לזיהוי הפתוגן נשלחים להשתתף בתגובה החיסונית. השינויים הגנטיים הם אינם ספונטניים, אלא הם מוגברים על ידי חלבון פריפרי שנקראAID. התהליך בו נבררים רק תאי הבת בעלי האפיניות הגבוהה ביותר לאפיטופ הפתוגני נקראClonal Selection.
תורה זו קיבלה את שמה מכיוון שישנו שיעור מוטציה גבוה מן הצפוי, היפרמוטציה. תופעה זו מופיעה בתאים סומטיים בלבד, כלומר תאים שאינם שייכים לתאי המין.
חלק קטן מן התאים אשר נוצרו ב-Clonal Expansion מתמיין לתאי זיכרון. בעוד שמרבית הלימפוציטים מתים לאחר התגובה החיסונית, תאי הזיכרון ישרדו זמן רב לאחר מכן. תאים אלו עשויים לשרוד שנים ולעיתים אף עשרות שנים. בחשיפה חוזרת תאי הזיכרון ישופעלו, ולכן תופיע תגובה חיסונית מהירה, ואף חזקה יותר, מזו הראשונה.
בין הנושאים הנחקרים במסגרת האימונולוגיה ניתן למנות:
ההרכב והתפקוד של מערכת החיסון. ידוע כיום כי ישנן תת-קבוצות של תאי (+Th (CD4, כאשר כל קבוצה פועלת בצורה שונה. קבוצות אלו כוללת, בין היתר, את משפחת ה-Th1, Th2, Th17, Th22,Treg ועוד. מתגלים גם תאים חדשים ממשפחת ה-ILC, כאשר דוגמה עדכנית לכך היאתא NKT אשר מציג פעילות ביניים ביןתא T ציטוטוקסי לביןתא NK.
הקשר בין מערכת החיסון לבין המיקרוביום. ישנן עדויות רבות כי הרכב המיקרוביום משפיע בצורה דרמטית על מערכת החיסון. כיום משתמשים בהשתלת צואה על מנת לטפל בזיהום שלחיידקים עמידים, במיוחד כלפיקלוסטרידיואידס דיפיצילה. מחקר חדשני ומעניין במיוחד מציג טיפול בסרטן העור מסוגמלנומה, באמצעות השתלת צואה[6].
חיסונים. במהלך משבר הקורונה הבין-לאומי (SARS nCoV2), עיניים רבות נישאו לעבר התעשייה הביורפואית לצורך יצירת חיסון חדש. בהיעדר חיסון, הפתרון המיידי היהבידוד חברתי, אך לאסטרטגיה זו חסרונות כלכליים משמעותיים. משבר ה-COVID19 מהווה דוגמה חשיבות הגדולה של מציאת חיסון.
רפואה מותאמת אישית – שימוש בתאים מהונדסים של מערכת החיסון. באוגוסט 2017 אישר ה-FDA האמריקאי את התרופה Kymriah. תרופה זו, ראשונה מסוגה, לוקחת תאי T של מטופל, ולמעשה מכשירה אותם לזהות ולהשמידתאים סרטניים ממשפחת הלוקמיה (ALL). פרוטוקול טיפול זה עומד על שיעור ריפוי של כ-85%.
המולקולות אשר מערכת החיסון רתמה לצורך השמדת פתוגנים. זיהוי החומרים אשר לוקחים חלק בתגובה חיסונית עשוי להשפיע עלתעשיית התרופות (בייחוד בכל הנוגע לאנטיביוטיקה, חומרי חיטוי וחיסונים), כמו כן על תעשיית חומרי הניקוי. אחד החומרים אשר נוצרים בפרץ חמצוני, הואחומצה היפוכלורית, שהוא גם החומר הפעיל באקונומיקה.
^תאי ILC הם אוסף של לימפוציטים אשר שייכים למערכת החיסון המולדת. קולטנים ספציפיים לא קיימים בתאים אלו, ולרוב הם אינם מציגים זיכרון חיסוני. קבוצת הדגל של משפחה זו אלה תאי ה-NK המפורסמים. תאים אלו לוקחים חלק בגישור שבין מערכת החיסון המולדת לזו הנרכשת, ותפקודם מפתיע בכל מחקר מחדש.
^Jeni Punt, Sharon Stranford, Patricia Jones, Judith A. Owen,Kuby Immunology, One New York Plaza, Suite 4500, NY 10004-1562: W.H. Freeman and Company, 2019
_and_a_dead_Human_neutrophil_-_NIAID.jpg)
_diagram_en.svg)
_antibodies_binding_to_adjacent_antigen_epitopes_on_the_surface_of_bacterial_cells..png)
