Auroquinase, tamén chamadaactivador do plasminóxeno de tipo uroquinase (uPA), é unencimaserina protease presente en humanos e outros animais. Aproteína uroquinase humana foi descuberta, pero non nomeada, por McFarlane e Pilling en 1947.[1] Foi illada orixinalmente daurina humana e está presente tamén nosangue e amatriz extracelular de moitos tecidos. O substrato fisiolóxico primario deste encima é oplasminóxeno, o cal é unha forma inactiva (cimóxeno) da serina proteaseplasmina. A activación da plasmina desencadea unha fervenzaproteolítica que, dependendo do ambiente fisiolóxico, participa natrombólise (desfai coágulos) ou ben na degradación da matriz extracelular. Esta fervenza foi implicada en enfermidades vasculares e na progresión docancro.[2]
A uroquinase está codificada nos humanos poloxenePLAU, situado nocromosoma 10, siglas que en inglés proceden de "plasminogen activator, urokinase" (activador do plasminóxeno, uroquinase).[3] O mesmo símbolo representa o xene noutras especies animais.
O xenePLAU codifica unha serina protease (EC3.4.21.73) que intervén na degradación da matriz extracelular e a posibilidade da migración e proliferación dunha célula tumoral. Un determinadopolimorfismo específico deste xene pode ser asociado coaenfermidade de Alzheimer de comezo tardío e un descenso da afinidade da unión áfibrina. A proteína codificada por este xene converte o plasminóxeno en plasmina por clivaxe específica dunenlaceArg-Val do plasminóxeno. Aproproteína deste xene é clivada no enlaceLys-Ile pola plasmina para formar un derivado de dúas cadeas nas cales un sóenlace disulfuro conecta a cadea A amino terminal co cadea B carboxi terminal cataliticaemnte activa. Este derivado de dúas cadeas denomínase HMW-uPA (uPA de alto peso molecular). O HMW-uPA pode despois ser procesado orixinando o LMW-uPA (uPA de baixo peso molecular) por clivaxe da cadea A dando unha curta cadea A (A1) e un fragmento amino terminal. O LMW-uPA é activo proteoliticamente pero non se une ao receptor de uPA.[4]
A uroquinase é unha proteína de 411 residuos deaminoácidos, que consta de tresdominios: o dominio de serina protease, odominio kringle, e odominio do factor de crecemento. A uroquinase é sintetizada como un cimóxeno (prouroquinase ou uroquinase dunha soa cadea), e é activado por clivaxe proteolítica entre a Lys158 e a Ile159. As dúas cadeas resultantes mantéñense unidas por un enlace disulfuro.
Os inhibidores máis importantes da uroquinase soa asserpinasinhibidor do activador do plasminóxeno 1 (PAI-1) einhibidor do activador do plasminóxeno 2 (PAI-2), que inhiben irreversiblemente a actividade deprotease. Na matriz extracelular, a uroquinase está adherida ámembrana plasmática pola súa interacción coreceptor da uroquinase.
A uPa tamén interacciona coinhibidor da proteína C.[5][6]
Uns niveis deexpresión elevados de uroquinase e outros compoñentes dosistema de activación do plasminóxeno están correlacionados coa malignidade dostumores. Crese que a degradación dos tecidos que se produce despois da activación do plasminóxeno facilita a invasión dos tecidos e, dese xeito, contribúe ámetástase. Isto fai que a uroquinase sexa unha atractivadiana de fármacos, polo que se buscaron inhibidores para utilizalos como axentes anticanceríxenos.[7][8] Porén, as incompatibilidades entre os sistemas humano emurino dificultan a avaliación clínica destes axentes. Aínda que a súa interacción coreceptor de uroquinase, afecta outros aspectos da bioloxía do cancro, como aadhesión celular,migración, e víasmitóticas celulares.
A finais de 2012, desenvolveuse Mesupron, unha pequena molécula inhibidora da serina protease pola compañía farmacéutica WILEX, que completou os ensaios en fase II.[9] Mesupron parece ser seguro cando se combina con fármacosquimioterápicos como Capecitabine no tratamento docancro de mama.[10]
A uroquinase utilízase clinicamente como axentetrombolítico no tratamento detrombose venosa profunda grave ou masiva,embolia pulmonar,infarto de miocardio e oclusión de cánulas intravenosas ou dediálise. Tamén se administra intrapleuralmente para mellorar a drenaxe de efusións pleurais complicadas eempiemas. A uroquinase comercialízase como Abbokinase ou Kinlytic e compite coactivador do plasminóxeno tisular recombinante (por exemplo, aalteplase) como fárrmaco trombolítico para os infartos. Porén, a uroquinase non é moi selectiva para o plasminóxeno unido a coágulos, a diferenza doactivador do plsminóxeno tisular (TPA), que preferentemente interacciona co plasminóxeno unido a coágulos. Como a uroquinase se une case en igual proporción ao plasminóxeno que circula libre e ao unido a coágulos, causa unha significativa fibrinoxenólise efibrinólise de coágulos, o que fai o seu uso menos favorable que o do TPA.[11]
