Asomatomedina C oufactor de crecemento similar á insulina tipo 1 (IGF-1 ou IGF-I) é unhaproteína que nos seres humanos está codificada poloxeneIGF1 docromosoma 12.[1][2] O IGF-1 tamén foi denominado "factor de sulfatación"[3] e os seus efectos denomináronse "actividade similar á insulina non suprimible" (NSILA) na década de 1970.
O IGF-1 é unhahormona similar áinsulina na súa estrutura molecular. Xoga un importante papel no crecemento infantil e os seus efectos anabólicos continúan nos adultos. Un análogo sintético do IGF-1, chamadomecasermin utilízase no tratamento de certos trastornos do crecemento.[4]
A IGF-1 prodúcese principalmente nofígado como unha hormonaendócrina e ademais nos tecidos diana de modoparácrino/autócrino. A súa produción é estimulada polahormona do crecemento (GH) e pode ser retardada pola subnutrición, insensibilidade á GH, ausencia de receptores da GH, ou fallos da vía de sinalización posteriores á activación do receptor de GH, como fallos naSHP2 eSTAT5B. Aproximadamente o 98% do IGF-1 está sempre unido a algunha das seis proteínas de unión específicas (IGF-BP). AIGFBP-3 é a máis abundante destas proteínas, e supón o 80% de todas elas. O IGF-1 únese á IGFBP-3 nunha razón molar de 1:1.
En experimentos con ratas a cantidade deARNm de IGF-1 presente no fígado foi asociado positivamente coacaseína da dieta e negativamente coa proteína libre da dieta.[5]
Recentemente, desenvolveuse un sistema que produce IGF-1 humano recombinante activo (rhIGF-I) en grans dearroztransxénico.[6]
A súa acción principal está mediada pola unión co seu receptor específico, oreceptor de IGF-1, abreviadamenteIGF1R, presente en moitos tipos celulares de moitos tecidos. A unión ao IGF1R, que é unhareceptor tirosina quinase, inicia a sinalización intracellular; o IGF-1 é un dos activadores naturais máis potentes da vía detransdución de sinaisAKT, un estimulador do crecemento celular e da proliferación, e un potente inhibidor damorte celular programada.
O IGF-1 é un mediador primario dos efectos dahormona do crecemento (GH). A hormona do crecemento prodúcese naadenohipófise ou pituitaria anterior, libérase na circulación sanguínea, e estimula aofígado a producir IGF-1. O IGF-1 despois estimula o crecemento corporal sistémico, e ten efectos promotores do crecemento en case todas as células do corpo, especialmente nomúsculo esquelético,cartilaxe,óso,fígado,riles,nervios,pel, célulashematopoéticas, epulmóns. Ademais dos efectos similares aos dainsulina, o IGF-1 pode tamén regular o crecemento celular e o desenvolvemento, especialmente nas células nerviosas, e asíntese deADN nas células.
A deficiencia dehormona do crecemento ou de IGF-1 orixina unha menor estatura. Aos nenos deficientes en GH adminístraselles GH recombinante para aumentar a súa estatura. As persoas deficientes en IGF-1, diagnosticadas desíndrome de Laron, ou ananismo de Laron, trátanse con IGF-1 recombinante. No gando vacún, as concentracións circulantes de IGF-I están relacionadas co rendemento reprodutivo.[7]
O receptor do factor de crecemento similar á insulina tipo 1 (IGF-1R) e outros receptores de factor de crecemento de tirosina quinase transducen sinais a través de múltiples vías. Unha vía chave é regulada pola fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K) e a diana de mamíferos da rapamicina (mTOR). As rapamicinas forman complexos con FKBPP12 para inhibir o complexo mTORC1. O mTORC2 non é afectado e responde activando a Akt, dirixindo sinais por medio do mTORC1 inhibido. A fosforilación do factor de iniciación eucariótico 4e (eif-4E) [4EBP] polo mTOR inhibe a capacidade do 4EBP de inhibir o eif-4E e fai máis lento o metabolismo.
O IGF-1 únese polo menos a dous receptores da superficie celular: oreceptor de IGF-1 (IGF1R), e oreceptor da insulina. O receptor de IGF-1 parece ser o receptor "fisiolóxico", e o IGF-1 lígase a el cunha afinidade significativamente maior ca coa que se une ao receptor da insulina. Igual que o receptor da insulina, o receptor de IGF-1 é un receptor detirosina quinase, o que significa que sinaliza ao causar a adición dunha molécula de fosfato en determinadastirosinas. O IGF-1 activa o receptor da insulina con aproximadamente a décima parte da potencia da insulina. Parte desta sinalización pode facerse por medio dos heterodímeros IGF1R/receptor da insulina (a razón da confusión é que os estudos de unión de moléculas mostraban que o IGF1 se fixa ao receptor da insulina 100 veces peor ca a propia insulina, aínda que non se correlaciona coa potencia real do IGF1 in vivo en inducir afosforilación do receptor da insulina, e a hipoglicemia).
O IGF-1 prodúcese durante toda a vida. Os maiores graos de produción de IGF-1 ocorren durante o crecemento puberal. Os niveis máis baixos danse na infancia e vellez.
OutrasIGFBPs son inhibitorias. Por exemplo, aIGFBP-2 e aIGFBP-5 fixan o IGF-1 con maior afinidade ca o seu propio receptor. Por tanto, os aumentos no soro sanguíneo destas dúas IGFBPs orixinan un descenso na actividade do IGF-1.
O IGF-1 está estreitamente relacionado cunha segunda proteína chamada "factor de crecemento similar á insulina tipo 2" (IGF-2). OIGF-2 tamén se une ao receptor de IGF-1. Porén, o IGF-2 ten tamén un receptor exclusivo chamado "receptor de IGF-2" (tamén denominadoreceptor de manosa 6-fosfato). O receptor do IGF-2 (IGF2R) non ten capacidade de transducir sinais, e o seu principal papel é actuar como un sumidoiro que secuestra o IGF-2 e faino menos dispoñible para que se fixe aos receptores de IGF-1.Como implica o nome de "factor de crecemento similar á insulina tipo 1", o IGF-1 está relacionado estruturalmente coa insulina, e mesmo pode unirse ao receptor da insulina, aínda que cunha afinidade menor ca a insulina.
Está amplamente aceptado que a sinalización pola vía do receptor dainsulina/receptor similar ao IGF-1 contribúe significativamente ao proceso deenvellecemento en moitos organismos. Esta liña de investigación empezou a facerse importante cos traballos deCynthia Kenyon, que demostrou que as mutacións no xenedaf-2 podían duplicar a duración da vida do vermeCaenorhabditis elegans.[8] O daf-2 codifica o receptor unificadoinsulina/receptor similar ao IGF-1 do verme.
A sinalización insulina/IGF-1 está conservada desde os vermes aos humanos.In vitro os experimentos indican que as mutacións que reducen a sinalización insulina/IGF-1 deceleran o proceso de envellecemento dexenerativo e aumentan a duración da vida en moitos organismos, comoDrosophila melanogaster,rato,[9] e posiblemente os humanos.[10][11][12][13] Tamén se pensa que a redución da sinalización de IGF-1 contribúe aos efectos "antienvellecemento" darestrición de calorías.[14]
Os factores que causan variacións nos niveis dahormona do crecemento (GH) e do IGF-1 circulantes son: características xenéticas, a hora do día, idade, sexo, exercicio, niveis de estrés, nivel de nutrición eíndice de masa corporal, estado de saúde, raza, nivel deesrtróxenos e consumo dexenobióticos (substancias alleas ao organismo).[18] A inclusión final dos xenobióticos como factor que inflúe no estado da GH-IGF salienta o feito de que o eixe GH-IGF é unha diana potencial para certosperturbadores químicos endócrinos.
A deficiencia de IGF-I está asociada con doenzas neurodexenerativas,[15] cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, e acurtamento da vida.[16][17]
Doenzas raras caracterizadas pola incapacidade de fabricar ou responder ao IGF-1 producen un tipo distintivo de insuficiencia de crecemento denominadoananismo de Laron, que non responde a ningún tratamento con hormona do crecemento debido á ausencia de receptores de GH. A FDA denomina todos estes trastornos co termo deficiencia de IGF primaria grave. Os pacientes con esta deficiencia presentan tipicamente niveis de normais a altos de GH, peso por debaixo de -3 desviacións estándar, e niveis de IGF-1 por debaixo de -3 desviacións estándar. A deficiencia de IGF primaria grave afecta a pacientes con mutacións no receptor de GH, mutacións post-receptor ou mutacións no IGF, o que explica que non respondan ao tratamento con GH.
A vía de sinalización de IGF parece xogar un papel crucial nocáncer. Varios estudos mostraron que o aumento nos niveis de IGF leva a un incremento do risco de cáncer.[19] Estudos feitos en células de cáncer de pulmón mostran que os fármacos que inhiben dita sinalización poden ter un potencial interese na terapia contra o cáncer.[20]
Os niveis de IGF-1 poden medirse no sangue en cantidades de 10-1000 ng/mL. Como os niveis non flutúan moito ao longo do día nun individuo, o IGF-1 utilízase polos médicos como unha proba de exame da deficiencia en hormona do crecemento e exceso en casos deacromegalia exigantismo.
A interpretación dos niveis de IGF-1 é complicada polos amplos rangos normais que presenta, e polas variacións debidas á idade, sexo, e estado puberal. Condicións clinicamente significativas e cambios nos niveis poden verse enmascarados pola amplitude dos rangos normais. Adoita a ser útil un seguimento secuencial no tempo para o tratamento de varios tipos de enfermidades hipofisarias, subnutrición, e problemas de crecemento.
OMecasermin (nome comercialIncrelex) é un análogo sintético da IGF-1 que está aprobado para o tratamento da insuficiencia de crecemento.[22] O IGF-1 recombinante prodúcese a grande escala utilizandolévedos ou abacteriaE. coli.
Varias compañías avaliaron o IGF-1 en ensaios clínicos para o tratamento de diversas doenzas, como adiabetes tipo 1 e 2,esclerose lateral amiotrófica,[15] queimaduras graves e distrofia muscular miotónica (MMD). Na diabetes tipo 1 e 2 os resultados foron prometedores, pero producía retinopatía, polo que non se continuou investigando. Os resultados sobre a esclerose lateral amiotrófica foron equívocos e o fármaco non foi aprobado[23][24][25].
Porén, nos últimos anos outras compañías realizaron novos ensaios, que fixeron que a FDA aprobase nos Estados Unidos en 2005 o fármaco de IGF-1Increlex como terapia de reemprazamento para a deficiencia de IGF-1 primaria grave, e tamén o fármacoIplex (un complexoIGF-1/IGFBP-3).[26][27]
Investigouse tamén en ensaios clínicos o composto MK-677, que eleva os niveis de IGF-1, en pacientes deAlzheimer, pero non supuxo unha melloría.[28]
AIGFBP-3 é un transportador do IGF-1, o que significa que o IGF-1 se une áIGFBP-3, creando un complexo cuxo peso molecular combinado e afinidade de unión permite que ofactor de crecemento teña unha vida media moito maior no soro sanguíneo. Se non se une áIGFBP-3, o IGF-1é eliminado rapidamente polos riles, debido ao seu baixo peso molecular. Pero cando está ligado aoIGFBP-3, o IGF-1 evita a súa eliminación renal. Ademais, como a IGFBP-3 ten unha afinidade menor polo IGF-1 ca a que ten o IGF-1 polo seu receptor IGF1R, a súa unión non interfire coa función do IGF-1. Por estas razóns, unha combinación de IGF-1/IGFBP-3 podería ser de utilidade para o tratamento, pero as investigacións están paradas por litixios de patentes.
O IGF-1 combinado coneritropoetina tamén mostrou ser efectivo en modelos animais con accidente cerebrovascular.[29]
↑Jansen M, van Schaik FM, Ricker AT, Bullock B, Woods DE, Gabbay KH, Nussbaum AL, Sussenbach JS, Van den Brande JL (1983). "Sequence of cDNA encoding human insulin-like growth factor I precursor".Nature306 (5943): 609–11.PMID6358902.doi:10.1038/306609a0.
↑Salmon W, Daughaday W (1957). "A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate incorporation by cartilage in vitro".J Lab Clin Med49 (6): 825–36.PMID13429201.
↑Miura, Y.; Kato, H.; Noguchi, T. (2007). "Effect of dietary proteins on insulin-like growth factor-1 (IGF-1) messenger ribonucleic acid content in rat liver". British Journal of Nutrition 67 (2): 257. doi:10.1079/BJN19920029.PMID 1596498.
↑Cheung SC, Liu LZ, Lan LL, Liu QQ, Sun SS, Chan JC, Tong PC.,"Glucose lowering effect of transgenic human insulin-like growth factor-I from rice: in vitro and in vivo studies."BMC Biotechnol. 2011;11:37
↑Guevara-Aguirre, J; .Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, Wei M, Madia F, Cheng CW, Hwang D, Martin-Montalvo A, Saavedra J, Ingles S, de Cabo R, Cohen P, Longo VD (2011-02-16). "Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans".Sci Transl Med.3 (70): 70ra13.PMID21325617.doi:10.1126/scitranslmed.3001845.
↑Pawlikowska, L; Hu D, Huntsman S, Sung A, Chu C, Chen J, Joyner AH, Schork NJ, Hsueh WC, Reiner AP, Psaty BM, Atzmon G, Barzilai N, Cummings SR, Browner WS, Kwok PY, Ziv E; Study of Osteoporotic Fractures (2019-08). "Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity".Sci Transl Med.8 (4): 460–72.PMID19489743.doi:10.1111/j.1474-9726.2009.00493.x.
↑15,015,115,2Vaught JL, Contreras PC, Glicksman MA, Neff NT (1996). "Potential utility of rhIGF-1 in neuromuscular and/or degenerative disease".Ciba Found. Symp.196: 18–27; discussion 27–38.PMID8866126.
↑16,016,1Friedrich N, Schneider HJ, Haring R, Nauck M, Völzke H, Kroemer HK, Dörr M, Klotsche J, Jung-Sievers C, Pittrow D, Lehnert H, März W, Pieper L, Wittchen HU, Wallaschofski H, Stalla GK (2012). "Improved prediction of all-cause mortality by a combination of serum total testosterone and insulin-like growth factor I in adult men".Steroids77 (1-2): 52–8.PMID22037276.doi:10.1016/j.steroids.2011.10.005.
↑Scarth J (2006). "Modulation of the growth hormone-insulin-like growth factor (GH-IGF) axis by pharmaceutical, nutraceutical and environmental xenobiotics: an emerging role for xenobiotic-metabolizing enzymes and the transcription factors regulating their expression. A review".Xenobiotica36 (2–3): 119–218.PMID16702112.doi:10.1080/00498250600621627.
↑Ranges estimated from quantile regression as shown in table 4 in: Friedrich, N.; Alte, D.; Volzke, H.; Spilckeliss, E.; Ludemann, J.; Lerch, M.; Kohlmann, T.; Nauck, M. et al (2008). "Reference ranges of serum IGF-1 and IGFBP-3 levels in a general adult population: Results of the Study of Health in Pomerania (SHIP)". Growth Hormone & IGF Research 18 (3): 228–237. doi:10.1016/j.ghir.2007.09.005.PMID 17997337.
↑Rosenbloom AL (2007). "The role of recombinant insulin-like growth factor I in the treatment of the short child".Curr. Opin. Pediatr.19 (4): 458–64.PMID17630612.doi:10.1097/MOP.0b013e3282094126.
↑Fletcher L, Kohli S, Sprague SM, Scranton RA, Lipton SA, Parra A, Jimenez DF, Digicaylioglu M (2009). "Intranasal delivery of erythropoietin plus insulin-like growth factor-I for acute neuroprotection in stroke. Laboratory investigation".J. Neurosurg.111 (1): 164–70.PMID19284235.doi:10.3171/2009.2.JNS081199.
↑Buckway CK, Wilson EM, Ahlsén M, Bang P, Oh Y, Rosenfeld RG (2001). "Mutation of three critical amino acids of the N-terminal domain of IGF-binding protein-3 essential for high affinity IGF binding".J. Clin. Endocrinol. Metab.86 (10): 4943–50.PMID11600567.doi:10.1210/jc.86.10.4943.
↑Cohen P, Graves HC, Peehl DM, Kamarei M, Giudice LC, Rosenfeld RG (1992). "Prostate-specific antigen (PSA) is an insulin-like growth factor binding protein-3 protease found in seminal plasma".J. Clin. Endocrinol. Metab.75 (4): 1046–53.PMID1383255.doi:10.1210/jc.75.4.1046.
↑Twigg SM, Baxter RC (1998). "Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein 5 forms an alternative ternary complex with IGFs and the acid-labile subunit".J. Biol. Chem.273 (11): 6074–9.PMID9497324.doi:10.1074/jbc.273.11.6074.
↑Firth SM, Ganeshprasad U, Baxter RC (1998). "Structural determinants of ligand and cell surface binding of insulin-like growth factor-binding protein-3".J. Biol. Chem.273 (5): 2631–8.PMID9446566.doi:10.1074/jbc.273.5.2631.
↑Bach LA, Hsieh S, Sakano K, Fujiwara H, Perdue JF, Rechler MM (1993). "Binding of mutants of human insulin-like growth factor II to insulin-like growth factor binding proteins 1-6".J. Biol. Chem.268 (13): 9246–54.PMID7683646.
↑Qin X, Strong DD, Baylink DJ, Mohan S (1998). "Structure-function analysis of the human insulin-like growth factor binding protein-4".J. Biol. Chem.273 (36): 23509–16.PMID9722589.doi:10.1074/jbc.273.36.23509.
↑Ahmed S, Yamamoto K, Sato Y, Ogawa T, Herrmann A, Higashi S, Miyazaki K (2003). "Proteolytic processing of IGFBP-related protein-1 (TAF/angiomodulin/mac25) modulates its biological activity".Biochem. Biophys. Res. Commun.310 (2): 612–8.PMID14521955.doi:10.1016/j.bbrc.2003.09.058.
Butler AA, Yakar S, LeRoith D (2002). "Insulin-like growth factor-I: compartmentalization within the somatotropic axis?".News Physiol. Sci.17: 82–5.PMID11909998.
Maccario M, Tassone F, Grottoli S; et al. (2002). "Neuroendocrine and metabolic determinants of the adaptation of GH/IGF-I axis to obesity".Ann. Endocrinol. (Paris)63 (2 Pt 1): 140–4.PMID11994678.
Camacho-Hübner C, Woods KA, Clark AJ, Savage MO (2003). "Insulin-like growth factor (IGF)-I gene deletion".Reviews in endocrine & metabolic disorders3 (4): 357–61.PMID12424437.doi:10.1023/A:1020957809082.
Trojan LA, Kopinski P, Wei MX; et al. (2004). "IGF-I: from diagnostic to triple-helix gene therapy of solid tumors".Acta Biochim. Pol.49 (4): 979–90.PMID12545204.
Winn N, Paul A, Musaró A, Rosenthal N (2003). "Insulin-like growth factor isoforms in skeletal muscle aging, regeneration, and disease".Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.67: 507–18.PMID12858577.doi:10.1101/sqb.2002.67.507.
Delafontaine P, Song YH, Li Y (2005). "Expression, regulation, and function of IGF-1, IGF-1R, and IGF-1 binding proteins in blood vessels".Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.24 (3): 435–44.PMID14604834.doi:10.1161/01.ATV.0000105902.89459.09.
Trejo JL, Carro E, Garcia-Galloway E, Torres-Aleman I (2004). "Role of insulin-like growth factor I signaling in neurodegenerative diseases".J. Mol. Med.82 (3): 156–62.PMID14647921.doi:10.1007/s00109-003-0499-7.
Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, Barzilai N (2005). "The paradox of the insulin/IGF-1 signaling pathway in longevity".Mech. Ageing Dev.125 (6): 397–403.PMID15272501.doi:10.1016/j.mad.2004.03.006.
Sandhu MS (2005). "Insulin-like growth factor-I and risk of type 2 diabetes and coronary heart disease: molecular epidemiology".Endocrine development. Endocrine Development9: 44–54.ISBN3-8055-7926-8.PMID15879687.doi:10.1159/000085755.
Ye P, D'Ercole AJ (2006). "Insulin-like growth factor actions during development of neural stem cells and progenitors in the central nervous system".J. Neurosci. Res.83 (1): 1–6.PMID16294334.doi:10.1002/jnr.20688.
Gómez JM (2006). "The role of insulin-like growth factor I components in the regulation of vitamin D".Current pharmaceutical biotechnology7 (2): 125–32.PMID16724947.doi:10.2174/138920106776597621.
Federico G, Street ME, Maghnie M; et al. (2006). "Assessment of serum IGF-I concentrations in the diagnosis of isolated childhood-onset GH deficiency: a proposal of the Italian Society for Pediatric Endocrinology and Diabetes (SIEDP/ISPED)".J. Endocrinol. Invest.29 (8): 732–7.PMID17033263.
Zakula Z, Koricanac G, Putnikovic B; et al. (2007). "Regulation of the inducible nitric oxide synthase and sodium pump in type 1 diabetes".Med. Hypotheses69 (2): 302–6.PMID17289286.doi:10.1016/j.mehy.2006.11.045.
Trojan J, Cloix JF, Ardourel MY; et al. (2007). "Insulin-like growth factor type I biology and targeting in malignant gliomas".Neuroscience145 (3): 795–811.PMID17320297.doi:10.1016/j.neuroscience.2007.01.021.
