| SRY Factor determinante dos testículos | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Estruturas dispoñibles | |||
| PDB | Buscar ortólogos:PDBe,RCSB | ||
| Identificadores | |||
| Símbolos | SRY(HGNC: 11311) SRXX1, SRXY1, TDF, TDY, factor determinante dos testículos, rexión determinante do sexo Y, rexión determinante do sexo do cromosoma Y | ||
| Identificadores externos | |||
| Locus | Cr. Yp11.2 | ||
| Padrón de expresión de ARNm | |||
 | |||
| Máis información | |||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína)NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
OxeneSRY (siglas do ingléssex-determining region Y,rexión determinante do sexo Y) é o xene responsable da iniciación da determinación sexual masculina nos humanos. Codifica aproteína SRY, tamén chamadafactor determinante dos testículos (TDF), que é unhaproteína que se une aoADN (tamén chamadas proteínas/factores de transcrición reguladores de xenes).[1] O SRY é un xene senintróns que determina osexo, situado nocromosoma Y dos animaisterios (mamíferosplacentarios emarsupiais).[2] As mutacións neste xene orixinan diversostrastornos do desenvolvemento sexual con diversos efectos sobre ofenotipo exenotipo do individuo.
O TDF é un membro dafamilia do xeneSOX (de caixa similar á do SRY) de proteínas que se unen ao ADN. Cando este factor forma un complexo coaproteína SF1, actúa comofactor de transcrición que pode regular á alza outros factores de transcrición, principalmente oSOX9.[3] A súaexpresión causa o desenvolvemento doscordóns sexuais primarios, que despois dan lugar aostúbulos seminíferos. Estes cordóns fórmanse na etapa embrionaria na parte central dagónada aínda indiferenciada, converténdoa nuntestículo. Entón indúcese a formación dascélulas de Leydig testiculares que empezan a segregartestosterona, mentres que outras células testiculares, ascélulas de Sertoli, producen ahormona antimülleriana.[4] Os efectos do xene SRY normalmente teñen lugar de 6 a 8 semanas despois da formación dofeto e inhiben o crecemento das estruturas anatómicas femininas nos machos, á vez que favorecen o desenvolvemento das características de macho dominantes.
OSRY puido orixinarse porduplicación xénica do xene docromosoma XSOX3, un membro dafamilia Sox.[5] Esta duplicación aconteceu despois da separación eentre osmonotremos (que non teñen este xene) e osterios (que o teñen). Os monotremos, ademais de careceren do xeneSRY, teñen algúns cromosomas sexuais que compartenhomoloxía cos cromosomas sexuais das aves.[6] OSRY é un xene queevoluciona rapidamente e a súa regulación foi difícil de estudar porque o tipo dedeterminación do sexo non é unha característica altamente conservada dentro do reino animal.[7]
O xeneSRY ten pouco en común cos xenes de determinación do sexo doutrosorganismos modelo, e os ratos son o principal organismo modelo que pode utilizarse para o seu estudo. Comprender a súa regulación é complicado incluso entre especies de mamíferos, xa que hai pouca conservación na secuencia desta proteína. O único grupo conservado entre os ratos e outros animais é a rexión dacaixa HMG dogrupo de alta mobilidade responsable da unión ao ADN. Asmutacións nesta rexión teñen como resultado ainversión do sexo, orixinando un individo do sexo oposto.[8] Como hai pouca conservación, opromotor doSRY, os elementos reguladores e a regulación non se coñecen ben. Dentro de grupos de mamíferos relacionados hai homoloxías nos primeiros 400-600pares de basesaugas arriba do sitio de inicio datradución. Os estudos in vitro do promotor do xeneSRY humano mostraron que unha rexión de polo menos 310 pares de bases augas arriba do sitio de inicio da tradución son necesarios para a función promotora doSRY. Descubriuse que a unión de tres factores de transcrición á secuencia promotora humana, que son o factor esteroidoxénico 1 (SF1), a proteína de especificidade 1 (factor de transcrición Sp1) e a proteína do tumor de Wilms 1 (WT1), inflúen na expresión doSRY.[8]
A rexión promotora ten dous sitios de unión para Sp1, en -150 e -13, que funcionan como sitios reguladores. O Sp1 é un factor de transcrición que se une asecuencias consenso ricas en GC, e a mutación dos sitios de unión doSRY orixina unha redución do 90% natranscrición xenética. Os estudos sobre o SF1 deron resultados menos definidos. As mutacións no SF1 poden orixinar a inversión sexual e a súadeleción causa un incompleto desenvolvemento gonadal. Porén, non está claro como o factor esteroidoxénico 1 (SF1) interacciona directamente co promotor doSR1.[9] A rexión promotora tamén ten dous sitios de unión a WT1 en -78 e -87 pares de bases desde ocodón ATG. O factor de transcrición WT1 ten catrodedos de zincC-terminais e unha rexión rica enPro/Glu e funciona principalmente como un activador. A mutación dos dedos de zinc ou a inactivación do WT1 teñen como resultado a redución do tamaño da gónada masculina. A deleción do xene causa unha completa inversión do sexo. Non está claro como funciona o WT1 para regular á alza oSRY, pero algunhas investigacións suxiren que axuda a estabilizar o procesamento de mensaxes.[9] Porén, estahipótese ten varias complicacións, porque o WT1 tamén é responsable da expresión dun antagonista do desenvolvemento masculino,DAX1, do cromosoma X. Unha copia adicional de DAX1 nos ratos orixina a inversión de sexo. Non está claro como funciona DAX1 e suxeríronse moitas vías diferentes, como a desestabilización transcricional doSRY e a unión aoARN. Hai probas obtidas en traballos sobre a supresión do desenvolvemento masculino de que DAX1 pode interferir coa función do SF1, e á súa vez a transcrición doSRY ao recrutar correpresores.[8]
Hai tamén probas de que a proteína de unión a GATA 4 (GATA4) e a FOG2 contribúen á activación doSRY ao asociarse co seu promotor. Non está claro como estas proteínas regulan a transcrición deSRY, pero os mutantes en FOG2 e GATA4 teñen niveis significativamente inferiores de transcrición deSRY.[10] As FOGs teñen motivos de dedo de zinc que se poden unir ao ADN, pero non hai evidencias de que FOG2 interaccione conSRY. Os estudos realizados suxiren que FOG2 e GATA4 se asocian coas proteínas remodeladoras donucleosoma que poderían causar a súa activación.[11]
Durante axestación as células da gónada primordial situadas na crista uroxenital están en estado bipotencial, o que significa que posúen a capacidade de converterse en células masculinas (células de Sertoli e deLeydig) ou femininas (células foliculares e dateca). A proteína SRY ou factor determinante dos testículos (TDF) inicia a diferenciación testicular ao activar factores de taranscrición específicos do macho, o que permite que estas células bipotenciais sediferencien e proliferen. O TDF realiza isto regulando á alza o factor de transcriciónSOX9, que ten unsitio de unión ao ADN moi similar ao do TDF. OSOX9 causa a regulación á alza do factor de crecemento de fibroblastos 9 (Fgf9), que á súa vez orixina unha maior regulación á alza de SOX9 . Unha vez que se acadan os niveis adecuados de SOX9, as células bipotenciais da gónada empezan a diferenciarse en células de Sertoli. Ademais, as células que expresan o TDF continúan proliferando para formar o testículo primordial. Aínda que isto constitúe a serie básica de eventos que ocorren, este breve resumo debería tomarse con certas reservas porque hai moitos máis factores que inflúen na complexa diferenciación sexual.
A proteína SRY ou TDF consta de tres rexións principais. A rexión central comprende odominio HMG (grupo de alta mobilidade), que conténsecuencias de localización nuclear e actúa como dominio para a unión co ADN. O dominioC-terminal non ten unha estruturaconservada, e o dominioN-terminal pode serfosforilado para potenciar a unión ao ADN.[9] O proceso empeza coa localización nuclear do TDF poracetilación das rexión do sinal de localización nuclear, o que permite a unión daimportina β e acalmodulina ao TDF, facilitando a súa importación ao núcleo. Unha vez no núcleo, o TDF e oSF1 (outro regulador transcricional) acompléxanse e únense a TESCO (do ingléstestis-specific enhancer of Sox9 core), o elemento amplificador específico do testículo do xene Sox9, en precursores de célula de Sertoli, localizado augas arriba do sitio de inicio da transcrición do xeneSox9.[3] Especificamente, é a rexión HMG do TDF a que se une ao suco menor da secuencia diana do ADN, causando que o ADN se dobre e desenrosque. O establecemento desta particular “arquitectura” do ADN facilita a transcrición do xene Sox9.[9] A proteína SOX9 inicia despois un bucle deretroalimentación positiva, que implica que o SOX9 actúe como o seu propio factor de transcrición e ten como resultado a síntese de grandes cantidades de SOX9.[9]
Aproteína SF1, por si soa, causa unha transcrición mínima do xeneSOX9 tanto nas células gonadais bipotenciais XX coma XY ao longo da crista uroxenital. Porén, a unión do complexo TDF-SF1 ao amplificador específico do testículo (TESCO) no SOX9 orixina unha significtiva regulación á alza do xene só na gónada XY, mentres que a transcrición na gónada XX permanece insignificante. Parte desta regulación á alza é realizada pola propia SOX9 por medio dun bucle de retroalimentación positivo; igual que o TDF, a SOX9 forma complexos con SF1 e únese aoamplificadcor TESCO, causando unha maior expresión de SOX9 na gónada XY. Outras dúas proteínas,FGF9 (factor de crecemento de fibroblastos 9) e PDG2 (prostaglandina D2), tamén manteñen esta regulación á alza. Aínda que as súas vías exactas son se coñecen ben, sábese que son esenciais para a expresión continua de SOX9 aos niveis necesarios para o desenvolvemento dos testículos.[3]
A SOX9 e o TDF crese que son responsables da diferenciación autónoma celular de precursores de células de soporte nas gónadas en células de Sertoli, o inicio do desenvolvemento testicular. Ests células de Sertoli iniciais, no centro da gónada, hipotetízase que son o punto de inicio dunha onda de FGF9 que se espalla pola gónada XY en desenvolvemento, causando unha maior diferenciación das células de Sertoli por regulación ná alza de SOX9.[12] SOX9 e TDF crese tamén que son responsables de moitos dos procesos posteriores do desenvolvemento testicular (como a diferenciación das células de Leydig, formación do cordón sexual e formación da vasculatura específica do testículo), aínda que os mecanismos exactos seguen sen estar claros.[13] Porén, SOX9 en presenza de PDG2 actúa directamente sobre o xene Amh (que codifica ahormona antimülleriana) e pode inducir a formación do testículo en gónadas XX de rato, o que indica que é esencial para o desenvolvemento do testículo.[12]
Osembrións son idénticos gonadalemnte, independentemente do sexo xenético que teñan, ata que se chega a certo punto do desenvolvemento no que o factor determinante dos testículos causa que se desenvolvan os órganos sexuais do macho. Por tanto, o SRY xoga un importante papel na determinación do sexo. Ocariotipo típico de macho é XY. Os individuos que herdan uncromosoma Y normal e varioscromosomas X seguen sendo machos (como nasíndrome de Klinefelter, cuxo cariotipo é XXY). Unharecombinación xenética atípica durante osobrecruzamento cromosómico cando a célula espermática se está desenvolvendo pode ter como resultado cariotipos que non se corresponden coa súa expresión fenotípica.
A maioría das veces, cando unha célula espermática en desenvolvemento realiza osobrecruzamentomeiótico, o xene SRY permanece no seu lugar habitual no cromosoma Y. Porén, se por erro é transferido ao cromosoma X, o cromosoma Y resultante non ten xa o xene SRY e xa non pode iniciar o desenvolvemento testicular. A descendencia que herda este cromosoma Y terá asíndrome de Swyer, caracterizada por un cariotipo XY e unfenotipo feminino. O cromosoma X resultante deste evento de sobrecruzamento ten agora o xene SRY, e, por tanto, a capacidade de iniciar o desenvolvemento testicular. A descendencia que herda este cromosoma X presentará unha condición chamadasíndrome do macho XX, caracterizado por un cariotipo XX e un fenotipo masculino. Aínda que a maioría dos machos XX desenvolven testículos, é posible que experimenten unha diferenciación incompleta, que resulta na formación de tecidos testiculares e ováricos no mesmo individuo. A síndrome do macho XX orixina infertilidade, causada moi probablemente polainactivación (aleatoria ou non) do cromosoma X que contén o SRY nalgunhas células.[14]
Aínda que a presenza ou ausencia do xene SRY determina xeralmente se ocorrerá ou non o desenvolvemento testicular, suxeriuse que hai outros factores que afectan a funcionalidade de SRY.[15] Por tanto, hai individuos que teñen o xene SRY, pero aínda seguen desenvolvéndose como femias, sexa porque o propio xene é defectivo ou está mutado, ou porque un dos factores que contribúen é defectivo.[16] Isto pode ocorrer en individuos que mostran un cariotipo XY, XXY ou XX SRY positivo.
A proteína SRYinteracciona coreceptor de andróxenos e os individuos con cariotipo XY e un xene funcional SRY poden ter un feotipo feminino aparente debido a unha síndrome de insensibilidade aos andróxenos subxacente.[17] Os individuos con dita síndrome non poden responder aosandróxenos adecuadamente debido a defectos no seu xene do receptor de andróxenos, e os individuos afectados poden ter unha síndrome de insensibilidade aos andróxenos completa ou parcial.[18] O SRY foi tamén ligado ao feito de que sexa máis probable nos machos que nas femias que desenvolvan doenzas relacionadas coadopamina como aesquizofrenia e aenfermidade de Parkinson. O SRY codifica unha proteína que controla a concentración de dopamina, oneurotransmisor que transporta sinais docerebro que controlan o movemento e a coordinación.[19]
Un dos usos máis controvertidos deste descubrimento foi como medio para a verificación do xénero dos participantes nosXogos Olímpicos, por medio dun sistema aplicado poloComité Olímpico Internacional en 1992. Aos atletas cun xene SRY non se lles permite participar nas competicións femininas, aínda que todos os atletas aos cales se lles "detectou" nosXogos Olímpicos de verán de 1996 foron considerados despois falsos positivos e non foron descalificados. Concretamente, oito mulleres que participaron (dun total de 3387) nestes Xogos tiñan o xene SRY. Porén, despois de investigacións máis detalladas das súas condicións xenéticas, todas estas atletas foron verificadas como femias e permitíuselles competir. Atopouse que estas atletas tiñaninsensibilidade aos andróxenos parcial ou completa, a pesar de teren o xene SRY, o que as facía fenotipicamente mulleres e non lles daba vantaxe sobre as outras mulleres competidoras.[20] A finais da década de 1990, varias sociedades profesionais relevantes en países como os Estados Unidos pediron a eliminación da verificación do xénero, como aAsociación Médica Americana, que manifestou que o método usado era inseguro e ineficaz.[21] O exame cromosómico foi eliminado nosXogos Olímpicos de verán de 2000,[21][22][23] pero isto foi despois substituído polo uso doutras formas de comprobación baseadas nos niveis hormonais.
Malia todos os progresos feitos durante as pasadas décadas no estudo da determinación do sexo, o funcionamento do xene SRY e a proteína TDF aínda non se comprende completamente. Deben identificarse outros factores que interveñen na determinación do sexo na rede molecular e os cambioscromosómicos implicados en moitos outros casos de inversión sexual humana. Continúan as investigacións de xenes de determinación do sexo adicionais, usando técnicas como o cribado de micromatrices de xenes da crista xenital en diversos estadios do desenvolvemento, cribados demutaxénese en ratos con varios fenotipos de inversión sexual e a identificación de xenes sobre os que actúan factores de transcrición usando a inmunoprecipitación dacromatina.[9]
 | Wikimedia Commons ten máis contidos multimedia na categoría: SRY |
