Osreceptores muscarínicos oureceptores de acetilcolina muscarínicos (mAChRs) sonreceptores da acetilcolina que formancomplexos receptores acoplados á proteína G namembrana plasmática de certasneuronas[1] e outrascélulas. Exercen varias funcións, incluíndo a de actuaren como os principais receptores terminais estimulados polaacetilcolina liberada polafibra posganglionar. Atópanse principalmente nosistema nervioso parasimpático, mais tamén teñen un papel nosistema nervioso simpático no control dasglándulas sudoríparas.[2]
Os receptores muscarínicos denomínanse así porque son máis sensibles ámuscarina que anicotina.[3] Os seus análogos, osreceptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs), son canles iónicos receptores que son importantes nosistema nervioso autónomo. Moitos fármacos e outras substancias (por exemplo apilocarpina e aescopolamina) manipulan estes dous tipos de receptores actuando comoagonistas selectivos ouantagonistas.[4]
Aacetilcolina (ACh) é unneurotransmisor atopado nocerebro, nasunións neuromusculares e osganglios autónomos. Os receptores muscarínicos utilízanse nas seguintes funcións:
AACh é usada sempre comoneurotransmisor dentro doganglio autónomo. Os receptores nicotínicos da neurona posganglionar son responsables da despolarización rápida inicial (potencial postsináptico excitatorio rápido) desa neurona. Como consecuencia desa, os receptores nicotínicos son a miúdo citados comoreceptores de neuronas posganglionares no ganglio. Porén, a subseguinte hiperpolarización (potencial postsináptico inhibitorio) e despolarización lenta que representa a recuperación da neurona posganglionar da estimulación, son en realidade mediados polos receptoresmuscarínicos dos tipos M2 e M1, respectivamente (como se discute máis adiante).[Cómpre referencia]
As fibras autónomas periféricas (fibras simpáticas e parasimpáticas) son categorizadas anatomicamente como preganglionares ouposganglionares, despois tamén clasificadas como fibras adrenérxicas, que liberan a noradrenalina, ou fibras colinérxicas, que liberan acetilcolina e expresan receptores de acetilcolina. Tanto as fibras preganglionares simpáticas coma parsimpáticas son colinérxicas. A maioría das fibras simpáticas posganglionares son adrenérxicas: o seu neurotransmisor é anoradrenalina, excepto as fibras posganglionares simpáticas dasglándulas sudoríparas, músculos erectores dos pelos corporais earteríolas dosmúsculos esqueléticos, que non usanadrenalina/noradrenalina.
Amedula adrenal considérase equivalente a un ganglio simpático e, igual que outros ganglios simpáticos, recibe fibras pregangionres simpáticas colinérxicas: a acetilcolina é o neurotransmisor utilizado nasinapse. Ascélulas cromafíns da medula adrenal actúan como "neuronas modificadas", que liberan adrenalina e noradrenalina na corrente sanguínea, que actúan comohormonas en vez de comoneurotransmisores. As outras fibras posganglionares do sistema nervioso autónomo periférico pertencen á división parasimpática; todas son fibras colinérxicas e usan a acetilcolina como neurotransmisor.
Outro papel deses receptores é o que exercen na unión entre os tecidos innervados e as neuronas posganglionares na división parasimpática do sistema nervioso autónomo. Aquí, a acetilcolina úsase como neurotransmisor e os receptoresmuscarínicos forman os principais receptores do tecido innervado.
Moi poucas partes do sistema simpático usan receptores colinérxicos. Nas glándulas sudoríparas os receptores son de tipomuscarínico. O sistema nervioso simpático tamén ten algúns nervios preganglionares que terminan nascélulas cromafíns namedula adrenal, que segregaadrenalina (epinefrina) enoradrenalina (norepinefrina) na corrente sanguínea. As células cromafíns considéranse ás veces como fibras posganglionares modificadas do sistema nervioso central. Na medula adrenal, a acetilcolina utilízase como neurotransmisor, e o receptor e de tiponicotínico.
Osistema nervioso somático usa unreceptor nicotínico para a acetilcolina na unión neuromuscular.
Os receptores de acetilcolina muscarínicos están tamén presentes e distribuídas por todo o sistema nervioso local, en posicións post e presinápticas. Hai tamén probas de que os receptores postsinápticos das neuronas simpáticas permiten aosistema nervioso parasimpático inhibir os efectos simpáticos.
Os receptores de acetilcolina muscarínicos aparecen tamén na membrana presináptica das neuronas somáticas da unión muscular, onde están implicados na regulación da liberación da acetilcolina.
Os receptores de acetilcolina muscarínicos pertencen a unha clase dereceptores metabotópicos que usan asproteínas G como mecanismo de sinalización. En ditos receptores, a molécula sinalizadora (oligando) únese a unreceptor monómero que tenrexións sete transmembrana (cruza a membrana sete veces); neste caso, o ligando é aACh. Este receptor está unido a proteínas intracelulares, chamadas proteínas G, que dan comezo aocadoiro de información dentro da célula.[5]
Ao contrario, os receptores nicotínicos forman complexos pentámeros e usan un mecanismo decanle iónica regulada por ligando para a sinalización. Neste caso, a unión de ligandos co receptor causa a abertura dunhacanle iónica, permitindo que difundan un ou máis tipos específicos de ións (por exemplo, K+, Na+, Ca2+) ao interior ou ao exterior da célula.
Usando un agonista etiquetado radioactivamente e substancias antagonistas, determináronse cinco subtipos de receptores muscarínicos, denominados M1–M5 (usando un M maiúsculo e un número de subíndice).[6] Os receptoresM1,M3 eM5 están acoplados aproteínas Gq, mentres que os receptoresM2 eM4 están acoplados a proteínas Gi/o.[5] Hai outros sistemas de clasificación. Por exemplo, o fármacopirenzepina é un antagonista muscarínico (diminúe o efecto da ACh), que é moito máis potente nos receptores M1 que nos outros subtipos. A aceptación de varios subtipos procedeu por orde de descubrimento, por tanto, na literatura vella pode que só se recoñezan os M1 e M2, mentres que en traballos posteriores xa se recoñecen o M3, M4,[1] e máis recentemente o M5.[Cómpre referencia]
Mentres tanto, osxenetistas ebiólogos moleculares estiveron caracterizando os cincoxenes que parecen codificar os receptores muscarínicos, e nomeáronos de m1 a m5 (neste caso con m minúsculo e o número non é subíndice). Codifican os tipos farmacolóxicos M1 a M5 de receptores. Os xenes m1 e m2 determináronse baseándose na secuenciación parcial das proteínas receptoras M1 e M2. Os outros encontráronse buscando a homoloxía por medio de técnicasbioinformáticas.
As proteínas G conteñen unhasubunidade alfa que é esencial para o funcionamento dos receptores. Estas subunidades poden ter diversas formas. Hai catro grandes clases de formas de proteínas G: Gs, Gi, Gq e G12/13.[7] Os receptores muscarínicos varían na proteína G á cal están unidos, con algunha correlación segundo o tipo de receptor. As proteínas G tamén se clasifican de acordo coa susceptibilidade átoxina do cólera (CTX) e átoxina pertussis (PTX, datose ferina). A Gs e algúns subtipos da Gi (Gαt e Gαg) son susceptibles á CTX. A Gi é a única susceptible á PTX, coa excepción dun subtipo de Gi (Gαz) que é inmune. Ademais, só cando están unidas ao agonista, estas proteínas G normalmente sensibles á PTX tamén se fan susceptibles á CTX.[8]
As diversas subunidades de proteína G actúan de forma diferente cossegundos mensaxeiros, regulando á alza asfosfolipases, regulando á baixa oAMP cíclico etc.
Debido ás fortes correlacións co tipo de receptor muscarínico, a CTX e a PTX son ferramentas experimentais útiles para investigar estes receptores.
Fíxose unha revisión daselectividade de subtipo de receptor de acetilcolina muscarínico dun gran número de fármacos antimuscarínicos.[28]
Este receptor é mediador dopotencial postsináptico excitatorio lento nosganglios e nervios posganglionares[29] e é común englándulas exócrinas e no sistema nervioso central.[30][31]
Atópase predminantemente unido aproteínas G da claseGq,[32] que usan a regulación á alza dafosfolipase C e, por tanto, doinositol trisfosfato e o calcio intracelular como vía de sinalización. Un receptor así unido non é susceptible á CTX nin á PTX. Con todo, a Gi (que causa unha diminuciónaugas abaixo deAMP cíclico) e a Gs (que causa un incremento do AMP cíclico) tamén se observou que están implicadas en interaccións en certos tecidos e, dese xeito, serían susceptibles á PTX e CTX, respectivamente.
Os receptores muscarínicos M2 están localizados nocorazón epulmóns. No corazón, actúan facendo máis lenta a frecuencia cardíaca por debaixo da liña basal normal doritmo sinusal, facendo máis lenta a velocidade dedespolarización. En humanos, en condicións restrinxidas, a actividade vagal domina sobre a simpática. Por tanto, a inhibición de receptores M2 (por exemplo pola atropina) causa un aumento da frecuencia cardíaca. Tamén reduce moderadamente a forza domúsculo cardíacoauricular, e reduce a velocidade de condución donodo auriculoventricular. Tamén serve para diminuír lixeiramente as forzas contráctiles do músculoventricular.
Os receptores muscarínicos M2 actúan por medio do receptor de tipoGi, o cal causa unha diminución do AMP cíclico na célula, inhibición dascanles de Ca2+ reguladas por voltaxe, e un incremento do efluxo de K+, en xeral, orixinando efectos de tipo inhibitorio.
Os receptores muscarínicos M3 están localizados en moitas partes do corpo. Atópanse nos músculos lisos dos vasos sanguíneos, así como nos pulmóns. Como o receptor M3 está acoplado a Gq e é mediador dun incremento do calcio intracelular, causa a contracción do músculo liso, como se observa durante abroncoconstrición e obaleirmento urinario.[33] Porén, con respecto á vasculatura, a activación dos M3 nas células endoteliais vasculares causa un aumento da síntese deóxido nítrico, que difunde ás células de músculo liso vasculares adxacentes ecausa a súa relaxación, o que explica o efecto paradoxal dosparasimpaticomiméticos sobre os tons vascular ebronquiolar. De feito, coa estimulación directa do músculo liso vascular, o M3 é mediador da vasoconstrición en doenzas nas que o endotelio vascular está alterado.[34]Os receptores M3 están tamén localizados en moitas glándulas, o cal axuda a estimular a secreción en, por exemplo, as glándulas salivares, así como noutras glándulas do corpo.
Igual que o receptores muscarínicos M1, os M3 está formados por proteínas G da claseGq que regulan á alza afosfolipase C e, por tanto, oinositol trisfosfato e o calcio intracelular como vía de sinalización.[5]
Os receptores muscarínicos M4 encóntranse no sistema nervioso central. Están localizados nas células proxenitoras eritroides en tecidos periféricos e modulan a vía do AMP cíclico para regular adiferenciación da célula proxenitora eritroide. As terapias que teñen como diana os receptores M4 tratan asíndrome mielodisplástica e aanemia que son refractarias áeritropoetina.[24][25][26][27]
Os receptores M4 funcionan como receptoresGi facendo decrecer o AMP cíclico na célula e, así, producen xeralmente efectos inhibitorios. Pode orixinarse unbroncoespasmo se son estimulados por unagonista muscarínico.
A localización dos receptores M5 non se coñece ben.
Igual que os receptores muscarínicos M1 e M3, os receptores M5 están acoplados a proteínas G da claseGq que regulan á alza a fosfolipase C e, por tanto, o inositol trisfosfato e o calcio intracelular como vía de sinalización.[Cómpre referencia]
Osligandos que teñen como diana os mAChR que están aprobados actualmente para uso clínico inclúen antagonistas non selectivos para o tratamento dadoenza de Parkinson,[35]atropina (para dilatar apupila),escopolamina (usada para previr acinetose), eipratropio (usado no tratamento daEPOC).[4][36]
En 2024, aFDA norteamericana aprobou o fármacoKarXT (Cobenfy), que é unha combinación de fármacos que conténxanomelina (un agonista que actúa preferentemente nos receptores de acetilcolina muscarínicos M1/M4) etrospio (ou trospium, un antagonista pan-mAChR restrinxido perifericamente que se usa naesquizofrenia).[37] Nos ensaios clínicos iniciais con pacientes de gravidade moderada a alta sen historia de resistencia ao tratamento, demostrou unha eficiacia aproximadamente equivalente á doutros antipsicóticos (mellora de 20 puntos noPANSS fronte a unha mellora de 10 puntos doplacebo), cun perfil deefectos secundarios notablemente diferentes (proporción moi baixa de efectos metabolicos, hipotensión, cambios de peso, ouEPS) con taxas cun menor número de informes de náuseas e estrinximento. Non se publicaron datos de ensaios sobre o uso en combinación con outros antipsicóticos, o uso no tratamento de pacientes resistentes ou comparacións con outros medicamentos. Ese é o primeiro fármaco antipsicótico aprobado que usa un mecanismo de acción muscarínico, pero moitos outros están en desenvolvemento.[37]
|pmid= incorrecto (Axuda).doi:10.1038/d41573-024-00155-8. 