Enxenética, apleiotropía[1] (dogrego πλείωνpleion, 'máis', e τρόποςtropos, "vía") é a propiedade que ten unxene de influír en dúas ou máiscaracterísticas fenotípicas sen relación aparente. Un xene que mostra múltiples expresións fenotípicas denomínasexene pleiotrópico. Unhamutación nun xene pleiotrópico pode ter un efecto sobre varios caracteres simultaneamente, debido a que o xene codifica un produto usado por multitude de células ou ten diferentes dianas que teñen a mesma función sinalizadora.
A pleiotropía pode orixinarse por diversos mecanismos que aínda que son diferentes poden solaparse, como a pleiotropía de xenes, pleiotropía dodesenvolvemento, e pleiotropía seleccional. A pleiotropía de xenes ocorre cando un produto xénico interacciona con outras múltiplesproteínas ou cataliza moitas reaccións. A pleiotropía do desenvolvemento ocorre cando as mutacións teñen múltiples efectos sobre ofenotipo resultante. A pleiotropía seleccional ocorre cando o fenotipo resultante ten moitos efectos sobre afitness (dependendo de factores como a idade e o xénero).[2]
Un exemplo no que se observa pleiotropía é afenilcetonuria, un trastorno xenético conxénito que afecta o nivel defenilalanina, unaminoácido presente no corpo humano, que pode obterse dos alimentos. A fenilcetonuria causa que a cantidade deste aminoácido no corpo se incremente, o cal pode ser moi perigoso. A doenza é causada por un defecto nun só xene situado nocromosoma 12 que codifica oencimafenilalanina hidroxilase, que afecta múltiples sistemas, como onervioso e otegumentario.[3] Tamén hai moitos exemplos de pleiotropía en animais, como enpolos eratos de laboratorio, por exemplo nos ratos que teñen oalelo "mini-músculo".
A acción dun xene pleiotrópico pode limitar a taxa de evolución multivariada cando aselección natural,selección sexual ouselección artificial nun carácter favorece un alelo, mentres que a selección noutros caracteres favorece outro alelo diferente. A evolución dalgúns xenes é daniña para o organismo. Ascorrelacións xenéticas e as respostas á selección serven con frecuencia como exemplos de pleiotropía.
Os caracteres pleiotrópicos foron recoñecidos desde hai tempo pola comunidade científica. Nos experimentos deGregor Mendel de 1866, Mendel decatouse que algúns caracteres parecían herdarse xuntos; porén, as súas correlacións cun só xene nunca foran probadas. O termo "pleiotropie" foi acuñado porLudwig Plate na súa obraFestschrift, que se publicou en 1910.[4] Este autor definiu a pleiotropía como o feito de que se "varias características son dependentes da ... [herdanza]; entón estas cracterísticas aparecerán sempre xuntas e poden así parecer correlacionadas".[5] Esta definición aínda pode utilizarse hoxe.
Despois da definición de Plate,Hans Gruneberg foi o primeiro en estudar os mecanismos da pleiotropía.[4] En 1938 Gruneberg publicou un artigo no que dividía a pleiotropía en dous tipos: "xenuína" e "espuria". A pleiotropía "xenuína" dáse cando dous produtos primarios distintos se orixinan a partir dun mesmolocus xenético. A pleiotropía "espuria" pode darse cando un produto primario é utilizado de diferentes maneiras ou cando un produto primario inicia un cadoiro de eventos con diferentes consecuenciasfenotípicas. Gruneberg chegou a estas distincións despois de experimentar en ratas con mutacións esqueléticas. Recoñeceu que a pleiotropía "espuria" estaba presenta na mutación, mentres que a "xenuína" non, o cal invalidaba parcialmente a súa propia teoría orixinal.[6] En posteriores investigacións estableceuse que a definición de Gruneberg de pleiotropía "espuria" é o que agora identificamos simplemente como "pleiotropía".[4]
En 1941 o xenetista estadounidenseGeorge Beadle eEdward Tatum contribuíron tamén a invalidar a definición de Gruneberg de pleiotropía "xenuína", avogando polahipótese "un xene, un encima" que fora presentada orixinalmente polo biólogo francésLucien Cuénot en 1903.[4][7] Esta hipótese orientou as futuras investigacións sobre a pleiotropía a dilucidar como un só xene pode producir varios fenotipos.
Na metade da década de 1950Richard Goldschmidt e Ernst Hadorn, en investigacións diferentes, reforzaron a deficiencia do concepto de pleiotropía "xenuína". Uns poucos anos despois, Hadorn dividiu a pleiotropía nun modelo "mosaico" (no cal un locus afecta directamente dous caracteres fenotípicos) e nun modelo "relacional" (que é análogo á pleiotropía "espuria"). Estes termos xa non se usan, pero contribuíron á comprensión actual da pleiotropía.[4]
Ao aceptarse na comunidade científica a hipótese "un xene, un encima", as investigacións centráronse en ver como caracteres fenotípicos non acoplados poden ser afectados polarecombinación xenética e asmutacións, aplicándoas áxenética de poboacións e áevolución.[4] Esta visión da pleiotropía, a "pleiotropía universal", definida como o feito de que as mutacións en locus son capaces de afectar esencialmente a todos os caracteres, estaba implicita por primeira vez nomodelo xeométrico deRonald Fisher de 1930. Este modelo matemático ilustra como afitness evolutiva depende da independencia da variación fenotípica a partir de cambios aleatorios (é dicir, mutacións). Teoriza que un incremento da independencia fenotípica se corresponde cun decrecemento da probabilidade de que unha mutación dada teña como resultado un aumento da fitness.[8]Sewall Wright, ampliando os traballos de Fisher, proporcionou máis probas disto no seu libro de 1968Evolution and the Genetics of Populations: Genetic and Biometric Foundations (A evolución e a xenética de poboacións: Fundamentos xenéticos e biométricos) usando a xenética molecular para apoiar a idea da "pleiotropía universal". O concepto destes diversos estudos sobre evolución sementaron o campo doutros moitos proxectos de investigación sobre a fitness individual.[2]
En 1957 o biólogo evolutivoGeorge C. Williams teorizou que se mostrarán efectos antagonistas durante o ciclo de vida dun organismo se estes están estreitamente ligado e son pleiotrópicos. Aselección natural favorece os xenes que son máis beneficiosos antes dareprodución que os que o son despois (o que leva a un incremento noéxito reprodutivo). Sabendo isto, Williams aduciu que se só está presente unligamento estreito, entón os caracteres beneficiosos aparecerán tanto antes coma despois da reprodución debido á selección natural. Porén, isto non se observa na natureza e así apleiotropía antagonista contribúe a unha lenta deterioración do organismo coa idade (senescencia).[9]
A pleiotropía describe o efecto xenético dun só xene sobre múltiples caracteres fenotípicos. O mecanismo que subxace é que osxenes codifican un produto que é usado por varias células ou ten unha función de sinalización similar a un cadoiro que afecta a varias dianas.
A maioría dos caracteres xenéticos na natureza son controlados por moitas variantes xenéticas, cada unha das cales ten un perqueno efecto. Estas variantes xenéticas poden ser xenes que codifican proteínas ou rexións non codificantes doxenoma. Neste contexto a pleiotropía refírese á influencia que unha variante xenética específica, por exemplo, unpolimorfismo dun só nucleótido ou SNP, ten sobre dous ou máis caracteres distintos.
Osestudos de asociación de xenoma completo (GWAS, do inglésgenome-wide association studies) e a análise de aprendizaxe de máquina de grandesbases de datos xenómicas levaron á construción de preditores polixénicos baseados en SNP para caracteres humanos como a altura, densidade ósea e moitos riscos de padecer certas enfermidades. Existen preditores similares para especies de plantas e animais e utilízanse en agricultura e gandaría.
Unha medida da pleiotropía é a fracción de varianza xenética que é común entre dous distintos caracteres humanos complexos: por exemplo, a altura fronte á densidade ósea, o risco de ter cancro de mama fronte ao de ter un ataque ao corazón, ou o risco de ter diabetes fronte ao de ter hipotiroidismo. Isto foi calculado para centos de pares de caracteres, cos resultados mostrados na táboa. Na maioría dos casos examinados as rexións xenómicas que controlan cada carácter están en gran medida disxuntas, con só un modesto grao de solapamento.
.svg)
Así, polo menos para os caracteres humanos complexos ata agora examinados, a pleiotropía ten un alcance limitado.
Un modelo básico da orixe da pleiotropía describe un sólocus xénico para a expresión dun determinado carácter. O locus afecta o carácter expresado só por medio do cambio da expresión doutros loci. Co tempo, ese locus afectaría os dous caracteres ao interaccionar cun segundo locus. Aselección direccional para ambos os caracteres durante o mesmo período de tempo incrementaría a correlación positiva entre os caracteres, mentres que a selección sobre só un dos caracteres diminuiría a correlación positiva entre os dous caracteres. Finalmente, os caracteres que sufriron selección direccional simultaneamente estaban ligados por un só xene, o que ten como resultado pleiotropía.
Outros modelos máis complexos compensan algunhas das omisións do modelo básico, como os caracteres múltiples ou as asuncións sobre como os loci afectan os caracteres. Tamén propoñen a idea de que a pleiotropía incrementa a variación fenotípica de ambos os caracteres, xa que unha soa mutación nun xene tería dobre efecto.[10]
A pleiotropía pode ter un efecto sobre a taxa evolutiva dos xenes e asfrecuencias alélicas. Tradicionalmente, os modelos de pleiotropía predicían que a taxa evolutiva dos xenes estaba relacionada negativamente coa pleotropía, xa que a medida que o número de caracteres dun organismo se incrementa, a taxa evolutiva dos xenes na poboación dese organismo decrece.[11] Porén, esta relación non se atopou claramente nosestudos empíricos.[12][13]
No emparellamento de moitos animais os sinais e receptores da comunicación sexual puideron ter evolucionado como a expresión dun só xene, en vez de ser o resultado da selección de dous xenes independentes, un que afecta ao carácter sinalizador e outro que afecta ao carácterreceptor.[14] En tal caso, a pleiotropía facilitaría o emparellamento e a supervivencia. Porén, a pleiotropía pode actuar tamén negativamente. Un estudo feito enescaravellos atopou que se orixina unconflito sexual intralocus cando a selección para certos alelos dun xene que son beneficiosos para un dos sexos causa a expresión polo mesmo xene de caracteres potencialmente daniños no outro sexo, especialmente se o xene está localizado nuncromosoma autosómico.[15]
Os xenes pleiotrópicos actúan como unha forza arbitradora naespeciación. William R. Rice e Ellen E. Hostert (1993) concluíron que o illamentoprecigótico observado nos seus estudos é un produto do papel do equilibrio pleiotrópico na selección indirecta. Ao imitaren os caracteres de especieshibridadas totalmente infértiles, déronse conta de que se impedía a fecundación dos ovos nos oito estudos distintos que fixeron, un probable efecto dos xenes pleiotrópicos sobre a especiación.[16] Probablemente aselección estabilizante dos xenes pleiotrópicos permite que se altere a frecuencia do alelo.[17]
Estudos dexenómica evolutiva enfungos mostraron trazos pleiotrópicos que simultaneamente afectan aadaptación e oillamento reprodutivo, convertendo as adaptacións directamente enespeciación. Un caso moi comentado deste efecto é a especificidade de hóspede nosascomicetos patóxenos e especificamente, enVenturia, o fungo causante da doenzasarna da maceira. Cada fungoparasito está adaptado ao seuhóspede e só poden emparellarse dentro dun hóspede compartido despois de obter recursos.[18] Como un só xene detoxina ou alelo devirulencia pode garantir a capacidade de colonizar o hóspede, a adaptación e o illamento reprodutivo son facilitados instantaneamente, e, á súa vez, causa pleiotropicamente especiación adaptativa. Os estudos sobre xenómica evolutiva fúnxica servirán para dilucidar mellor as etapas máis iniciais da diverxencia como resultado dofluxo xénico e proporcionarán ideas sobre a diverxencia adaptativa inducida pleiotropicamente noutroseucariotas.[18]
Ás veces, un xene pleiotrópico pode ser tanto prexudicial coma beneficioso para un organismo, o que se denominapleiotropía antagonista. Isto pode ocorrer cando o carácter é beneficioso para a etapa inicial da vida do organismo (por exemplo, larva ou xove), pero non para a súa etapa posterior (adulto). Estas compensacións ou solucións intermedias son posibles porque aselección natural afecta máis aqueles caracteres expresados nas etapas iniciais da vida, cando a maioría dos organismos son moi fértiles, que aqueles expresados en etapas posteriores da vida.[19]
Esta idea é básica nahipótese da pleiotropía antagonista, que empezou a desenvolverG. C. Williams en 1957. Williams suxeriu que algúns xenes responsables para o incremento da fitness nos individuos xoves e fértiles, contribúen a unha diminución da fitness en etapas posteriores da vida, o cal pode servir como explicación evolutiva dasenescencia. Un exemplo é o xenep53, que suprime ocancro pero tamén suprime ascélulas nai, que terían que renovar os tecidos desgastados.[14]
Desafortunadamente, o proceso da pleiotropía antagonista pode ter como resultado ir por unha vía evolutiva alterada cunhaadaptación atrasada, ademais de recurtar o beneficio global de calquera alelo a aproximadamente a metade. Porén, a pleiotropía antagonista tamén lle dá un maior "aguante" evolutivo aos xenes que controlan os caracteres beneficiosos, xa que un organismo cunha mutación neses xenes tería unha menor posibilidade de reproducirse con éxito, xa que serían afectados múltiples caracteres, potencialmente para empeorar.[20]
Aanemia falciforme é un exemplo clásico do beneficio mixto dado por este poder de aguante ou resistencia dos xenes pleiotrópicos, xa que a mutación que orixina ahemoglobina falciforma (Hb-S) proporciona o beneficio de fitness da resistencia ámalaria aosheterocigotos, mentres que oshomocigotos teñen unha esperanza de vida significativamente máis curta. Como ambos os estados están ligados ao mesmo xene mutado, hoxe grandes poboacións son susceptibles á anemia falciforme malia ser este un trastorno xenético que diminúe a fitness.[21]
.jpg)
Oalbinismo é a mutación doxene TYR, tamén chamado tirosinase. Esta mutación causa a forma máis común do albinismo. A mutación altera a produción demelanina, afectando así os caracteres relacionados coa melanina ou dependentes dela en todo o organismo. A melanina é unha substancia producida polo propio corpo que se utiliza para absorber a luz e proporcionar protección e coloración á pel. Indicios de albinismo son a ausencia de cor nos ollos, pelo e pel, debido á falta de melanina. Algunhas formas de albinismo producen tamén síntomas que se manifestan por movementos oculares rápidos, sensibilidade á luz eestrabismo.[22]
A pleiotropía nos xenes foi ligada a certos trastornos psiquiátricos tamén. Adeleción na rexión 22q11.2 docromosoma 22 foi asociada coaesquizofrenia e oautismo.[23][24] A esquizofrenia e o autismo están ligados á mesma deleción xénica, pero maniféstanse de forma moi diferente. O fenotipo resultante depende da etapa da vida na cal o individuo desenvolve o trastorno. A manifestación na infancia desta deleción xénica está asociada tipicamente ao autismo, mentres que a súa expresión na adolescencia ou posteriormente a miúdo maniféstase como esquizofrenia ou outros trastornos psicóticos.[25] Aínda que estes trastornos están ligados pola xenética, non hai un aumento do risco de ter unha esquizofrenia de adulto en pacientes que son autistas na infancia.[26]
Un estudo de 2013 tamén ligou xeneticamente cinco trastornos psiquiátricos, incluíndo a esquizofrenia e o autismo. A ligazón era a presenza dunpolimorfismo dun só nucleótido (SNP) de dous xenes implicados nasinalización por canles de calcio nasneuronas. Un destes xenes,CACNA1C, atopouse que inflúe nacognición. Foi asociado co autismo e tamén coa esquizofrenia e otrastorno bipolar.[27] Estes estudos mostran unha agrupación destas doenzas nos propios pacientes ou nas súas familias.[28] Aheredabilidade estimada da esquizofrenia é do 70% ao 90%,[29] polo que a pleiotropía de xenes é crucial porque causa un incremento do risco de padecer certos trastornos psicóticos e pode axudar á diagnose psiquiátrica.
Un exemplo común de pleiotropía é a enfermidade humana dafenilcetonuria. Esta doenza causaatraso mental e reduce a cantidade depelo epigmentación da pel e pode ser causada por un gran número de mutacións nun só xene, o xene PAH docromosoma 12, que codifica oencimafenilalanina hidroxilase, que converte oaminoácidofenilalanina (procedente da dieta) entirosina. Dependendo da mutación implicada, esta conversión queda reducida ou cesa totalmente. A fenilalanina que non foi convertida acumúlase no torrente circulatorio e pode chegar a niveis que son tóxicos para o desenvolvemento dosistema nervioso do neonato e nenos pequenos. A forma máis perigosa da doenza é a chamada fenilcetonuria clásica, que é común en nenos. O bebé parece normal ao principio, pero vai ter unha discapacidade intelectual permanente. Isto pode causar síntomas como o atraso mental, forma de andar e postura anormais e atraso no crecemento. Como a tirosina se usa no corpo para producirmelanina (un compoñente dopigmento que se encontra na pel e pelos), esta incapacidade de converter en niveis normais a fenilanina en tirosina pode orixinar pelo loiro e pel clara.[3]A frecuencia desta doenza varía moito. Por exemplo, nos Estados Uidos, a fenilcetonuria aparece en case 1 de cada 10000 nacementos. Debido á realización de cribados nos neonatos, os doutores poden detectar rapidamente os casos de fenilcetonuria nos meniños. Isto permite iniciar o tratamento axiña, impedindo que o neno sufra os efectos graves da fenilcetonuria.[30] A maneira de tratar a fenilcetonuria é controlando a dieta. A fenilalanina é inxerida ao comer, polo na dieta se deberían evitar todos os alimentos que teñan cantidades altas de fenilalanina. Os alimentos con moitas proteínas deberían evitarse, tales comoleite materno, ovos, polo, carne de vaca ou porco, peixe, noces e outros alimentos. Unha fórmula especial para a fenilcetonuria pode servir para que o corpo do neno obteña as proteínas que necesita sen inxerir fenilalanina.[31]
Aanemia falciforme é unha enfermidade xenética que causa a formación deglóbulos vermellos deformes cunha forma ríxida de lúa en crecente en vez da súa forma normal redondeada e flexible.[32] É causada polo cambio dun sónucleótido nun xene, unhamutación puntual[33] no xeneHBB. O xene HBB codifica a información para producir a subunidade de beta-globina da proteínahemoglobina, que é a proteína que está no interior dos glóbulos vermellos e transporta o oxíxeno polo corpo. A hemoglobina é unha proteína tetrámera, formada por dúas unidades de cada unha das súas subunidades alfa e beta. A anemia de célula falciforme ocorre cando a mutación no xene HBB causa que ambas as subunidades de beta-globina da hemoglobina cambien orixinando a hemoglobina S (HbS).[34]
A anemia falciforme é unha doenza pleiotrópica porque a expresión dun só xene HBB mutado produce numerosas consecuencias no corpo. A hemoglobina mutada forma polímeros e agrúpase causando que o glóbulo vermello falciforme desoxixenado adopte a forma desfigurada de lúa crecente.[35] Como resultado as células non son flexibles e non poden fluír doadamente polos vasos sanguíneos pequenos, incrementando o risco de que se produzancoágulos de sangue e posiblemente privando a órganos vitais dunha subministración normal de oxíxeno.[34] Algunhas complicacións asociadas coa anemia falciforme son as seguintes: dores, danos nos órganos,ictus,hipertensión arterial e perda de visión. Os glóbulos vermellos falciformes tamén teñen unha vida máis curta e morren prematuramente.[36]
A síndrome de Marfan é unha doenza xenéticaautosómicadominante que afecta a 1 ou 2 de cada 10000 persoas.[37] A síndrome de Marfan orixínase por unha mutación no xeneFBN1, que codifica aglicoproteínafibrilina-1, un constituínte importante dasmicrofibrilasextracelulares que forman parte dotecido conectivo.[37] Atopáronse unhas 1000 mutacións diferentes no xene FBN1 que teñen como resultado o funcionamento anormal dafibrilina, o que ten como consecuencia un alongamento e debilitamento progresivo dos tecidos conectivos. Como estas fibras se atopan en tecidos por todo o corpo, as mutacións neste xene poden ter un amplo efecto sobre certos sistemas, como oesquelético,cardiovascular enervioso, así como enollos epulmóns.[37]
Sen tratamento médico, o prognóstico da síndrome de Marfan pode ir de moderado a potencialmente mortal, cunha elevada porcentaxe de mortes en pacientes diagnosticados relacionadas con complicacións cardiovasculares einsuficiencia cardíaca. Outras características da síndrome son un incremento do tamaño dos brazos e unha diminución da proporción entre a parte superior e inferior do corpo.[37]
Un xene que se descubriu recentemente enratos de laboratorio, denominado "mini-músculo", causa, cando está mutado, un 50% de redución na masa dos músculos das patas posteriores como efecto primario (o efecto fenotípico polo cal foi identificado orixinalmente).[10] Ademais desta menor masa muscular nas patas posteriores, os ratos mutantes mostran menor frecuencia cardíaca durante a actividade física e unha maior resistencia, así como riles e fígados agrandados. Todas estas desviacións morfolóxicas inflúen no comportamento emetabolismo do rato. Por exemplo, os ratos coa mutación mini-músculo teñen unha maior capacidade aeróbica por gramo.[38] O alelo mini-músculo mostra un comportamentomendeliano recesivo.[11] A mutación é unpolimorfismo dun só nucleótido (SNP) nunintrón do polipéptido pesado do xene damiosina 4.[39]
As vías dereparación do ADN que reparan os danos sufridos poloADN celular utilizan diversas proteínas. Estas proteínas a miúdo teñen outras funcións ademais da reparación do ADN.[40] Nos humanos os defectos nalgunha destas proteínas multifuncionais poden causar fenotipos clínicos moi diferentes.[40] Como exemplo, as mutacións no xeneXPB que codifica a subunidade máis grande dofactor de transcrición II H basal teñen varios efectos pleiotrópicos. As mutación noXPB causan deficiencias nareparación por escisión de nucleótidos do ADN e no proceso moi diferente datranscrición xenética.[40] Nos humanos as mutacións noXPB poden dar lugar ao trastorno proclive ao cancro doxeroderma pigmentosum ou ao trastorno multisistémico non cancerosotricotiodistrofia. Outro exemplo en humanos é o xeneERCC6, que codifica unha proteína que media na reparación do ADN, a transcrición e outros procesos celulares en todo o corpo.[41] As mutacións noERCC6 están asociadas con trastornos no ollo (distrofia retinal), corazón (arritmias cardíacas) esistema inmunitario (inmunodeficiencia linfocitaria).[42]
Ospolos mostran varios caracteres afectados por xenes pleiotrópicos. Algúns polos presentan o carácter chamadoplumas rizas (frizzle feathers), no cal as plumas se enroscan cara a fóra e arriba en vez de ser planas e pegadas ao corpo. As plumas rizas orixínanse por unha deleción na rexión xenómica que codifica aα-queratina. Este xene parece orixinar pleiotropicamente outras anormalidades como un incremento no metabolismo, maior consumo de alimentos, frecuencia cardíaca acelerada e un atraso na madureza sexual.[43]
Os polos domesticados sufriron un rápido proceso de selección que orixinou que fenotipos non relacionados tivesen altas correlacións, o que suxire efectos pleotrópicos, ou polo menos un estreito ligamento, como por exemplo entre a masa da crista e estruturasfisiolóxicas relacionadas con capacidadesreprodutivas. Tanto os machos coma as femias con cristas máis grandes teñen unha maior densidade ósea e forza, o cal permite que as femias depositen máiscalcio nas cascas dos ovos. Este ligamento tamén se evidencia polo feito de que dous dos xenes, oHAO1 e BMP2, que afectan ao óso medular (a parte do óso que transfire ocalcio ás cascas de ovo en desenvolvemento) están localizadas no mesmolocus que o xene que afecta á masa da crista. O HAO1 e o BMP2 tamén mostran efectos pleiotrópicos no comportamento dos polos domésticos do tipo normalmente desexado; aqueles polos que expresan maiores niveis destes xenes no tecido óseo producen máisovos e teñen un menor comportamento deincubación.[44]
