| Dinucleótido de nicotinamida e adenina | |
|---|---|
 | |
 | |
Outros nomes Difosfopiridina nucleótido (DPN+), Coencima I | |
| Identificadores | |
| Número CAS | 53-84-9, 58-68-4 (NADH) |
| PubChem | 925 |
| ChemSpider | 5681 |
| UNII | 0U46U6E8UK |
| DrugBank | DB00157 |
| KEGG | C00003 |
| ChEBI | CHEBI:13389 |
| ChEMBL | CHEMBL1628272 |
| Ligando IUPHAR | 2451 |
| Número RTECS | UU3450000 |
| Imaxes 3DJmol | Image 1 |
| |
| |
| Propiedades | |
| Fórmula molecular | C21H27N7O14P2 |
| Masa molecular | 663,43 g/mol |
| Aspecto | po branco |
| Punto de fusión | 160 °C |
| Perigosidade | |
| Principais perigos | Non perigosa |
| NFPA 704 |  1 1 0 |
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa. | |
Odinucleótido de nicotinamida e adenina[1], tamén chamadonicotinamida adenina dinucleótido ounicotín adenín dinucleótido, abreviado comoNAD+ (forma oxidada) ouNADH (forma reducida), é un doscoencimas máis importantes da célula, que intervén en reacciónsredox (con encimasoxidorredutases) e pode ceder electróns ácadea de transporte electrónico, polo que é importante na produción de enerxía na célula. É un dinucleótido, xa que está formado por dousnucleótidos unidos polos seus grupos fosfato, un deles leva abase nitroxenadaadenina e o outro anicotinamida, que deriva davitamina B3.
Nometabolismo o NAD+/NADH está implicado en reaccións deoxidación-redución, nas que capta/cede electróns e hidróxenos, e pode servir para levar electróns dunha reacción química a outra. Pode atoparse en dúas formas: en forma oxidada ou NAD+, que funciona nas reaccións como oxidante doutras moléculas á vez que se reduce a NADH, ou en forma reducida ou NADH, que funciona como redutor doutras moléculas á vez que se oxida a NAD+. As reaccións de transferencia deelectróns son a principal función do NAD+, que tamén se emprega noutros procesos celulares, o máis importante dos cales é sersubstrato deencimas que adicionan ou eliminan grupos químicos das proteínas nasmodificacións postraducionais. Debido á importancia destas funcións, os encimas implicados no metabolismo do NAD+ son obxectivos para o descubrimento de fármacos.
Nos organismos o NAD+ pode sintetizarse a partir debiomoléculas sinxelas como osaminoácidostriptófano ouácido aspártico ou poden obterse os seus compoñentes ou precursores dos alimentos, como avitaminaniacina ou B3. Tamén se poden obter compoñentes nas reaccións de descomposición do NAD+. Estes compoñentes preformados pasan entón por unha vía de reciclaxe que os converte de novo na forma activa. Parte do NAD+ convértese tamén ennicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP+), que é outro importante coencima, que actúa quimicamente igual, pero intervén noutrasvías metabólicas.
O dinucleótido de nicotinamida e adenina, igual que todos osdinucleótidos, está formado por dousnucleótidos unidos por un par de grupos fosfato que actúan como ponte. Ditos nucleótidos constan de dúasribosas, unha unida ábase nitroxenadaadenina porenlace N-glicosídico, e a outra unida ánicotinamida de xeito similar. A porción de nicotinamida pode enlazarse con dúas orientacións distintas aocarbono anomérico do azucre. Debido a estas dúas posibles estruturas, o composto pode existir como dousdiastereoisómeros, dos cales o diastereoisómero β-nicotinamida de NAD+ é a forma que se atopa na célula.[2]
No metabolismo o composto acepta ou cede electróns en reacciónsredox.[3] Estas reaccións (resumidas na fórmula de abaixo) implican a extracción de dous átomos de hidróxeno do reactivo (RH2), en forma dun ión hidruro (:H-), e un protón (H+). O protón libérase no medio de reacción, mentres que o reactivo se oxida (e queda na forma R) e o NAD+ redúcese a NADH debido á transferencia do hidruro ao anel de nicotinamida. Pasaron á nicotinamida un átomo de hidróxeno (que pasa ao carbono 4) e un electrón, que neutraliza a carga + que tiña o nitróxeno do anel da molécula (é dicir, pasou un ión hidruro), e, como consecuencia, hai unha redistribución dos dobres enlaces no anel.
Opotencial de punto medio do par redox NAD+/NADH é -0,32voltios, o cal fai do NADH un forte axente redutor.[4] A reacción é facilmente reversible cando o NADH reduce outra molécula e queda oxidado a NAD+. Isto significa que este coencima está cambiando ciclicamente entre as súas formas NAD+ e NADH sen ser consumida.[2]
Todas as formas deste coencima en estado sólido teñen aspecto de pos brancosamorfos que sonhigroscópicos e moi solubles en auga.[5] A forma sólida é estable se se conserva seca e na escuridade. As solucións de NAD+ son incoloras e estables durante aproximadamente unha semana a 4°C e unpH neutro (igual a 7), pero descompóñense rapidamente enácidos ouálcalis. Tras a súa descomposición forman produtos que soninhibidores encimáticos.[6]
Tanto o NAD+ como o NADHabsorben fortemente as radiacións electromagnéticas na bandaultravioleta debido á presenza da base nitroxenadaadenina. Por exemplo, o pico de absorción do NAD+ sitúase nunhalonxitude de onda de 259nanómetros (nm), cuncoeficiente molar de absorción de 16.900 M−1cm−1. Mentres que o NADH presenta ademais outro pico de absorción ultravioleta nos 339 nm cuncoeficiente molar de absorción de 6.220 M−1cm.[7] Esta diferenza na absorción de espectros ultravioleta entre a forma oxidada e a reducida do coencima nas lonxitudes de onda máis altas fai que sexa sinxelo medir a conversión dunha forma á outra nos ensaios encimáticos, medindo a cantidade de absorción de raios UV de 340 nm nunespectrómetro.[7]
O NAD+ e o NADH tamén difiren na súafluorescencia, xa que o NADH ten en solución un pico de emisión a 460 nm e untempo de vida de fluorescencia de 0,4nanosegundos (ns), entanto que a forma oxidada (NAD+) non ten fluorescencia.[8] As propiedades do sinal de fluorescencia cambian cando o NADH se une ás proteínas, polo que estes cambios poden ser utilizados para medir asconstantes de disociación, as cales son útiles no estudo dacinética encimática.[8][9] Estes cambios son utilizados tamén para medir os cambios no estado redox de células vivas, a través domicroscopio de fluorescencia.[10]
Nun fígado derata a cantidade total de NAD+ e NADH é aproximadamente de 1 μmol porgramo de peso fresco, unhas 10 veces a concentración deNADP+ eNADPH nas mesmas células.[11] A concentración real de NAD+ nocitosol da célula é máis difícil de medir, con estimacións recentes en células animais que están entre 0,3mM,[12][13] e aproximadamente de 1,0 a 2,0 mM enlévedos.[14] Porén, máis do 80% está unido a proteínas, así que a concentración en solución é moito máis baixa.[15]
Os datos sobre outros compartimentos celulares son limitados, aínda que namitocondria a concentración de NAD+ é similar á do citosol.[13] Este NAD+ transpórtase ao interior da mitocondria por unha proteína específica dentro da membrana, xa que o coencima non pode pasar a través das membranas pordifusión.[16]
O balance entre a forma oxidada e reducida do dinucleótido de nicotinamida e adenina chámase proporción NAD+/NADH. Esta proporción é un compoñente do que se chamaestado redox dunha célula, unha medición que reflicte tanto as actividades metabólicas como a saúde das células.[17] Os efectos da proporción NAD+/NADH son complexos, pois controlan a actividade de varios encimas chaves, incluíndo agliceraldehido-3-fosfato deshidroxenase e apiruvato deshidroxenase. Nos tecidos sans de mamíferos a estimación da proporción entre a NAD+ libre e a NADH nocitoplasma encóntrase tipicamente arredor de 700; polo cal a proporción é favorable para reaccións de oxidación.[18][19] A proporción de NAD+/NADH total é moito máis baixa, con estimacións entre 0,05 e 4.[20] Polo contrario, a proporción deNADP+/NADPH está normalmente arredor de 0,005, así que o NADPH é a forma dominante deste coencima.[21] Estas distintas proporcións son a chave para entendermos os diferentes papeis metabólicos que teñen o NADH e o NADPH.
O NAD+ sintetízase a través de dúas vías metabólicas: unha rutade novo a partir deaminoácidos, ou en vías de recuperación por medio da reciclaxe de compoñentes preformados como anicotinamida utilizada de novo para sintetizar NAD+.
A maioría dos organismos sintetizan NAD+ a partir de compoñentes simples.[3] O sitio específico da reacción é diferente entre os organismos, pero unha característica común é a xeración deácido quinolínico (QA) a partir dunaminoácido; xa sexa otriptófano (Trp) en animais e algunhasbacterias, ou oácido aspártico nalgunhas bacterias e plantas.[22][23] O ácido quinolínico convértese en mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN) por medio da transferencia do grupo fosforribosa. Un grupo adenina transfírese entón para formar dinucleótido de ácido nicotínico e adenina (NaAD). Finalmente, o grupo de ácido nicotínico do NaAD sofre amidación e convértese nun grupo nicotinamida (Nam), formando así o dinucleótido de nicotinamida e adenina (NAD+).[3]
Unha transformación posterior pode ser a conversión dalgúns NAD+ en NADP+ por acción do encimaNAD+ quinase, quecataliza a fosforilación do NAD+.[24] Na maioría dos organismos, este encima utilizaATP como fonte do grupo fosfato, aínda que nalgunhas bacterias, como aMycobacterium tuberculosis e algunhasarchaeahipertermófilas como aPyrococcus horikoshii do xéneroPyrococcus, usanpolifosfatos inorgánicos como doantes alternativos de fosforilo (grupos fosfato).[25][26]
Ademais de ensamblar o NAD+de novo a partir de aminoácidos precursores simples, as células tamén recuperan compostos preformados que conteñen nicotinamida. Aínda que se coñecen outros precursores, os tres compostos naturais que conteñen o anel de nicotinamida e son usados nestas vías metabólicas de recuperación ou "rescate" son o ácido nicotínico (Na), a nicotinamida (Nam) e a nicotinamida ribósido (NR).[27] Os precursores introdúcense na vía biosintética do NAD(P)+ (mostrada abaixo) a través de reaccións de adenilación e fosforribosilación.[3] Estes compostos poden tomarse na dieta, na cal a mestura de ácido nicotínico e nicotinamida se coñece como vitamina B3 ouniacina. Porén, estes compostos tamén son producidos no interior das células, cando o grupo nicotinamida se libera do NAD+ nas reaccións de transferencia deADP-ribosa. De feito, os encimas implicados en ditas vías de recuperación parecen estar concentradas nonúcleo celular, o que pode compensar o alto nivel de reaccións que consomen NAD+ nesteorgánulo.[28] As células poden tamén tomar NAD+ extracelular do seu medio.[29]
A pesar da presenza da víade novo, as reaccións de recuperación son esenciais nos seres humanos; unha carencia de niacina na dieta provoca a enfermidade dedéficit vitamínico coñecida comopelagra.[30] Esta elevada esixencia de NAD+ débese ao constante consumo do coencima en reaccións comomodificacións postraducionais, xa que a transformación cíclica do NAD+ entre as forma oxidada e reducida nas reaccións redox non cambia en nada os niveis xerais do coencima.[3]
As vías de recuperación utilizadas enmicroorganismos difiren das usadas enmamíferos.[31] Por exemplo, algúns axentespatóxenos, como o lévedoCandida glabrata e a bacteriaHaemophilus influenzae sonauxótrofos de NAD+, é dicir, non poden sintetizar NAD+, pero posúen vías de recuperación e, por tanto, son dependentes de fontes externas de NAD+ ou dos seus precursores.[32][33]
Aínda máis sorprendente é opatóxeno intracelularChlamydia trachomatis, que no seu xenoma carece de candidatos reconocibles para calquera dos xenes implicados na biosíntese ou a recuperación tanto do NAD+ coma do NADP+, polo cal debe adquirir estes coencimas a partir do seu hospedante.[34]
O NAD+/NADH ten varias funcións esenciais nometabolismo. Actúa comocoencima nas reaccións redox, como doante de grupos ADP-ribosa nas reaccións deADP-ribosilación, como precursor dosegundo mensaxeiro da molécula cíclica ADP-ribosa, e tamén actúa como substrato para asADN ligases bacterianas e un grupo de encimas chamadossirtuínas, que utilizan NAD+ para eliminar osgrupos acetilo das proteínasacetiladas.
O papel principal do NAD+ no metabolismo é a transferencia de electróns dunha molécula a outra. As reaccións deste tipo son catalizadas por un gran grupo de encimas que se denominanoxidorredutases. Os nomes correctos para estes encimas conteñen os nomes dos seus substratos: por exemplo, aNADH-ubiquinona oxidorredutase (ou NADH deshidroxenase) cataliza a oxidación do NADH polocoencima Q.[36] Porén, estes encimas son tamén coñecidos comodeshidroxenases ouredutases, co que a NADH-ubiquinona oxidorredutase chámase comunmenteNADH deshidroxenase oucoencima Q redutase.[37]
Cando o NAD+ e o NADH están unidos a unha proteína mantéñense habitualmente dentro dunmotivo estrutural da proteína coñecido comopregamento de Rossmann.[38] Este motivo recibe o seu nome do científico Michael Rossmann, que foi o primeiro en observar o común que é esta estrutura nas proteínas que se unen a nucleótidos.[39] Este pregamento contén tres ou máisláminas beta paralelas unidas por dúashélices alfa na orde beta-alfa-beta-alfa-beta. Isto forma unhalámina beta flanqueada por unha capa de hélices alfa a cada lado. Debido a que cada pregamento de Rossmann se une a un nucleótido, os dominios de unión para o dinucleótido NAD+ están formados por dous pregamentos de Rossmann, nos que cada un dos pregamentos se une a un dos nucleótidos docofactor.[39] Porén, este pregamento non é universal entre os encimas dependentes de NAD, xa que se descubriu recentemente que unha clase de encimas bacterianos implicados no metabolismo dosaminoácidos se une ao coencima, pero carece deste motivo.[40]
Cando se une aositio activo dunhaoxidorredutase, o anel de nicotinamida do coencima colócase de modo que poida aceptar un hidruro do outro substrato. Debido a que o carbono C4 que acepta o hidróxeno éproquiral, isto pode ser aproveitado nacinética encimática para dar información sobre o mecanismo do encima. Isto faise por medio da mestura dun encima cun substrato que ten átomos dedeuterio que substitúen os seus hidróxenos, polo que o encima reducirá o NAD+ transferindo deuterio en lugar de hidróxeno. Neste caso, un encima pode producir un dos dous estereoisómeros de NADH. Nalgúns encimas, o hidróxeno transfírese desde a parte superior do plano superior do anel de nicotinamida; estes denomínanse oxidorredutases declase A, mentres que as de clase B transfiren o átomo desde abaixo.[41]
Malia esta similitude na forma en que as proteínas se unen aos dous coencimas, os encimas case sempre mostran un alto nivel de especificidade, xa sexa polo NAD+ ou o NADP+.[42] Esta especificidade reflicte as distintas funcións metabólicas dos respectivos coencimas, e é o resultado da presenza de diferentes series de residuos deaminoácidos nos dous tipos desitio de unión para o coencima. Por exemplo, no sitio activo dos encimas dependentes de ADP, fórmase unenlace iónico entre acadea lateral dun aminoácido básico e o grupo fosfato ácido do NADP+. Polo contrario, en encimas dependentes de NAD+, a carga neste oco invértese, evitando que se una o NADP+. Porén, hai unhas poucas excepcións a esta regra xeral, e encimas como aaldosa redutase,Glicosa-6-fosfato deshidroxenase (G6FD), e ametilentetrahidrofolato redutase poden utilizar ambos os coencimas nalgunhas especies.[43]
As reaccións redox catalizadas por oxidorredutases son vitais en todo o metabolismo, pero dentro do proceso destas reaccións é especialmente importante a liberación de enerxía a partir dos nutrientes, onde os compostos reducidos, como aglicosa, se oxidan, liberando deste modo enerxía, que se transfire ao NAD+, reducíndoo a NADH, como parte daglicólise e ociclo de Krebs. Encélulas eucariotas, os electróns transportados polo NADH que se produce nocitosol por glicólise, son transferidos ao interior damitocondria (para a súa reoxidación a NAD+) polalanzadeira do malato-aspartato ou alanzadeira do glicerol-fosfato.[44] O NADH mitocondrial é entón oxidado á súa vez polacadea de transporte de electróns, que bombea protóns ao longo da membrana e xeraATP por medio dafosforilación oxidativa.[45] Estes sistemas de lanzadeira tamén teñen a mesma función de transporte noscloroplastos.[46]
Dado que as formas oxidada e reducida do dinucleótido de nicotinamida e adenina se usan nestes conxuntos enlazados de reaccións, a célula mantén concentracións significativas tanto de NAD+ coma de NADH, cunha alta proporción NAD+/NADH que permite a este coencima actuar como axente oxidante e axente redutor. Polo contrario, a función principal do NADP+ é a de ser axente redutor noanabolismo en vías como abiosíntese de ácidos graxos e afotosíntese. Como o NADPH é necesario para impulsar as reaccións redox como un forte axente redutor, a proporción NADP+/NADPH mantense moi baixa.[47]
Aínda que é importante nocatabolismo, o NADH utilízase tamén en reaccións anabólicas como agliconeoxénese.[48] Esta necesidade de NADH no anabolismo presenta un problema para os procariotas que crecen utilizando nutrientes que liberan só pequenas cantidades de enerxía. Por exemplo, as bacteriasnitrificantes comoNitrobacter oxidan onitrito anitrato, o que libera enerxía suficiente para bombear os protóns e xerar ATP, pero non para producir NADH directamente.[49] Como o NADH segue sendo necesario para as reaccións anabólicas, estas bacterias usan unhanitrito oxidorredutase para producir suficienteforza protón-motriz e dirixir, en parte, a circulación de electróns na cadea de transporte de electróns en sentido inverso, xerando NADH.[50]
O NAD+ consómese tamén nas reaccións de transferencia de ADP-ribosa. Por exemplo, os encimas chamadosADP-ribosiltransferases engaden o grupo ADP-ribosa desta molécula ás proteínas, nunhamodificación postraducional chamadaADP-ribosilación.[51] O NAD+ pode ser tamén engadido aoARN como unha modificación de base.[52] A ADP-ribosilación implica quer a adición dun só grupo ADP-ribosa (mono-ADP-ribosilación) quer a transferencia de ADP-ribosa ás proteínas en cadeas longas ramificadas (poli(ADP-ribosil)ación)[53]. A mono-ADP-ribosilación identificouse por primeira vez como o mecanismo utilizado por un grupo detoxinas bacterianas, particularmente atoxina colérica, pero tamén está implicada nacomunicación celular normal.[54][55] A poli(ADP-ribosil)ación lévana a cabo aspoli(ADP-ribosa) polimerases.[53][56] A estrutura da poli-(ADP-ribosa) está implicada na regulación de varios procesos celulares, e é a máis importante nonúcleo celular, actuando en procesos como areparación do ADN e o mantemento dostelómeros.[56] Ademais destas funcións dentro da célula, descubriuse recentemente un grupo de ADP-ribosiltransferases extracelulares, pero as súas funcións non están claras.[57]
Este coencima actúa tamén na comunicación celular como precursor daADP-ribosa cíclica; que se produce a partir de NAD+ pola acción de ADP-ribosil ciclases, funcionando o coencima como unsegundo mensaxeiro.[58] Esta molécula actúa nasinalización de calcio liberandocalcio das reservas intracelulares.[59] Isto realízao uníndose e abrindo unha clase decanles de calcio chamadasreceptores de rianodina, que se encontran localizadas nas membranas deorgánulos como oretículo endoplasmático.[60]
O NAD+ tamén é consumido polassirtuínas, que sondeacetilases dependentes de NAD+, como aSir2.[61] Estes encimas actúan transferindo un grupoacetilo das súas proteínas substrato ao grupo ADP-ribosa do NAD+; isto rompe o coencima e libera nicotinamida e O-acetil-ADP-ribosa. As sirtuínas parecen estar implicadas principalmente na regulación datranscrición xenética por medio dadesacetilación dehistonas e a alteración da estrutura donucleosoma.[62] Porén, as sirtuínas poden desacetilar tamén proteínas non histonas. Estas actividades das sirtuínas son particularmente interesantes debido á súa importancia na regulación do [[envellecemento.[63]
Outros encimas dependentes do NAD+ inclúen asADN ligases bacterianas, que unen dous extremos doADN usando NAD+ como un substrato para doar un grupo deadenosín monofosfato (AMP) ao fosfato 5' dun extremo do ADN. Este intermediario é entón atacado polo grupo hidroxilo 3' do outro extremo de ADN, formando un novoenlace fosfodiéster.[64] Isto contrasta coas ADN ligaseseucariotas, que utilizanATP para formar o intermediario ADN-AMP.[65]
Os encimas que xeran e utilizan NAD+ e NADH son importantes tanto para afarmacoloxía actual coma na investigación de tratamentos de diversas doenzas.[66] O deseño e desenvolvemento de fármacos utiliza o NAD+ de tres formas: (1) como branco directo de fármacos, (2) por medio do deseño deinhibidores encimáticos ou outros activadores baseados na súa estrutura que cambia a actividade de encimas dependentes do NAD, e (3) tamén tratando de inhibir a biosíntese de NAD+.[67]
O NAD+ non se usa actualmente como tratamento de ningunha enfermidade. Non obstante, é potencialmente útil como axente terapéutico nasenfermidades neurodexenerativas como aenfermidade de Alzheimer e aenfermidade de Parkinson.[3] As probas que existen sobre os beneficios do uso de NAD+ para evitar a dexeneración neuronal son ambivalentes: enratos son prometedoras,[68] mentres que un ensaio clínico sobre a enfermidade de Parkinson no que se incluían grupos de control aos que se lles administrabaplacebo non puido demostrar efectos apreciables.[69] O NAD+ tamén é un branco directo do fármacoisoniazida, o cal se usa no tratamento datuberculose, unha infección producida porMycobacterium tuberculosis. A isoniazida é unprofármaco e unha vez que entra na bacteria, é activada por unhaperoxidase, a cal oxida o composto á súa forma deradical libre.[70] Este radical despois reacciona coa NADH, para produciradutos que son inhibidores moi potentes dos encimasenoíl-ACP redutases,[71] edihidrofolato redutase.[72]
Como un gran número de oxidorredutases utilizan NAD+ e NADH como substratos, e se unen a eles utilizando unmotivo estrutural altamente conservado, a idea de que inhibidores baseados en NAD+ poderían ser específicos dun encima é sorprendente.[73] Non obstante, isto podería ser posible: por exemplo, os inhibidores baseados nos compostosácido micofenólico etiazofurina inhiben aIMP deshidroxenase no sitio de unión do NAD+. Debido á importancia deste encima nometabolismo das purinas, estes compostos poderían ser útiles como fármacos anticanceríxenos, antivirais ouinmunosupresores.[73][74] Outros fármacos non son encimas inhibidores, senón que activan encimas implicados no metabolismo do NAD+. Assirtuínas son un branco particularmente interesante para estes fármacos, xa que a activación destas desacetilases dependentes de NAD aumenta a lonxevidade.[75] Os compostos como oresveratrol aumentan a actividade destes encimas, que poden ser importantes dada a súa capacidade de atrasar o envellecemento tanto enorganismos modelo de vertebrados coma de invertebrados.[76][77][78]
Debido ás diferenzas nas vías metabólicas da biosíntese de NAD+ entre organismos tan distintos como bacterias e humanos, esta área do metabolismo é prometedora para o desenvolvemento de novosantibióticos.[79][80] Por exemplo, o encimanicotinamidase, que converte a nicotinamida en ácido nicotínico, é un branco para o deseño de fármacos, xa que este encima está ausente en humanos, pero presente en fungos unicelulares e bacterias.[31]
|  |
O coencima NAD+ foi descuberto polos bioquímicosbritánicosArthur Harden eWilliam Youndin en 1906.[81] Notificaron que ao engadiren extracto delévedo fervido e filtrado a extractos de lévedo sen ferver, acelerábase moito afermentación alcohólica. Chamaroncofermento ao factor non identificado responsable deste efecto. A través dunha longa e dificultosa purificación a partir de extractos de lévedo, osuecoHans von Euler-Chelpin identificou este factor termoestable como unnucleótido de azucre-fosfato.[82] En 1936, o científicoalemánOtto Heinrich Warburg demostrou a función deste coencima nucleotídico na transferencia dehidruro (:H-) e identificou a porción de nicotinamida como o sitio das reaccións redox.[83]
En 1938,Conrad Elvehjem identificou unha fonte de nicotinamida ao purificarniacina procedente dofígado e demostrou que esta vitamina contiña ácido nicotínico e nicotinamida,[84] e logo, en 1939, proporcionou a primeira evidencia sólida de que a niacina se usaba para sintetizar NAD+.[85] A principios da década de 1940,Arthur Kornberg realizou outra importante contribución para a comprensión do metabolismo do NAD+, ao ser o primeiro en detectar unencima na súa vía biosintética.[86] Posteriormente, en 1949, os bioquímicosestadounidenses Morris Friedkin eAlbert L. Lehninger descubriron que o NADH estaba vencellado a vías metabólicas como ociclo do ácido cítrico e a síntese deATP nafosforilación oxidativa.[87]
Finalmente, en 1959, Jack Preiss ePhilip Handler descubriron os intermediarios e encimas que participan na biosíntese do NAD+;[88][89] debido ao que a síntesede novo é frecuentemente chamada «vía de Preiss-Handler» na súa honra.
As funcións non redox do NAD+ e o NADP+ son un descubrimento recente.[2] A primeira destas funcións que foi identificada foi o uso do NAD+ como doante de ADP-ribosa nas reaccións deADP-ribosilación observadas a comezos da década de 1960.[90] Estudos posteriores nos anos 80 e 90, revelaron as actividades dosmetabolitos de NAD+ e NADP+ nacomunicación celular; tales como a acción deADP-ribosa cíclica, que foi descuberta en 1987.[91] O metabolismo do NAD+ segue a ser hoxe en día unha área de intensa investigación, cun maior interese despois de que no ano 2000Shinichiro Imai e uns colaboradores, descubrisen noInstituto de Tecnoloxía de Massachusetts (MIT) as proteínas chamadassirtuínas; que son encimas deacetilases dependentes do NAD+.[92]
