Oácido hialurónico,[1] tamén chamadohialurona ouhialuronato (desprotonado), é un heteropolisacáridoaniónico, non sulfatado do grupo dosglicosaminoglicanos presente namatriz extracelular dostecidos conectivos,epitelial, enervioso. É único entre o grupo dos glicosaminoglicanos porque non está sulfatado, se forma namembrana plasmática e non noaparato de Golgi como os demais, e pode ser enorme, con pesos moleculares que a miúdo son de millóns dedaltons.[2]É un dos compoñentes principais damatriz extracelular, e contribúe significativamente á proliferación emigración celular, e pode estar implicado na progresión dalgúnstumores malignos.
Unha persoa de 70 kg ten aproximadamente 15 g de ácido hialurónico no seu corpo, e un terzo do total é reciclado (degradado e sintetizado) cada día.[3] O ácido hialurónico é tamén un compoñente dacápsula extracelular dasbacterias do grupo dosestreptococos A,[4] e crese que inflúe navirulencia da bacteria.[5][6]
A denominación "ácido hialurónico" procede do gregohyalos, que significa vítreo (porque foi inicialmente illado dohumor vítreo) e doácido glicurónico, que é un dos seus principais compoñentes. Porén, a molécula en condicións fisiolóxicas normais está na súa forma ionizada polianiónica, polo que moi a miúdo se lle denomina "hialurona". Finalmente, o termo "hialuronato" refírese ábase conxugada do ácido hialurónico. Neste artigo utilizarase principalmente a denominación ácido hialurónico.
Ata finais da década de 1970, a hialurona describíase como un polisacárido pegañento moi ubicuo na matriz extracelular de moitos tecidos.[7] Por exemplo, era o principal compoñente dolíquido sinovial, e sabíase que incrementaba a viscosidade dese fluído. Xunto coalubricina, é un dos compoñentes lubricantes principais dos fluídos.
O ácido hialurónico é un importante compoñente do tecido cartilaxinoso articular, onde se presenta como un material que recobre a célula do tecido, ocondrocito. Cando os monómeros deagrecán (unproteoglicano) se unen ao ácido hialurónico en presenza das proteínas de unión, fórmanse grandes agregados cargados negativamente. Desta maneira, aínda que o ácido hialurónico non forma proteoglicanos conproteínas, si pode unirse a outros proteoglicanos (que conteñen outrosglicosaminoglicanos) e formar estes enormes agregados. Estes agregados reteñen auga e son responsables da resistencia á compresión dacartilaxe. O peso molecular do ácido hialurónico da cartilaxe decrece coa idade, pero a cantidade aumenta.[8]
O ácido hialurónico é tamén un compoñente principal dapel, onde está implicado na reparación do tecido danado. Cando a pel se expón de forma excesiva aosraios ultravioleta B, inflámase (queimadura solar) e as células daderme deixan de producir tanto ácido hialurónico, e incrementan o ritmo de degradación da molécula. Os produtos da degradación do ácido hialurónico tamén se acumulan na pel despois da exposición aos raios ultravioleta.[9]
Como é moi abondoso nas matrices extracelulares, o ácido hialurónico tamén contribúe á hidrodinámica do tecido, ao movemento e proliferación de células, e participa en diversas interaccións con receptores da superficie celular, notablemente naquelas células que teñen os seus receptores primarios,CD44 eRHAMM. O aumento de CD44 na célula acéptase como un marcador da activación celular enlinfocitos. A contribución do ácido hialurónico ao crecementotumoral pode deberse á súa interacción co CD44. O receptor CD44 participa nas interaccións daadhesión celular requiridas polas células tumorais.
Aínda que o ácido hialurónico se une ao receptorCD44, hai evidencias de que os produtos de degradación do ácido hialurónico transducen o seu sinal inflamatorio por medio do receptorTLR2 (toll-like receptor 2), doTLR4 ou de ambos os dous nosmacrófagos ecélulas dendríticas. O TLR e o ácido hialurónico xogan, pois, un papel nainmunidade innata.
As altas concentracións de ácido hialurónico observadas no cerebro de ratas novas, e as reducidas concentracións no cerebro dos adultos suxiren que o ácido hialurónico xoga un papel importante no desenvolvemento do cerebro.[10]
As propiedades do ácido hialurónico foron determinadas inicialmente na década de 1930 no laboratorio deKarl Meyer.[11]
O ácido hialurónico é unpolímero dundisacárido que se repite, o cal está composto porácido D-glicurónico eD-N-acetilglicosamina, unidos porenlaces glicosídicos alternantes β-1,4 e β-1,3. A molécula pode conter ata uns 25.000 destes disacáridos repetidos e pode ter un peso molecular que vai desde 5.000 a 20.000.000 dedaltonsin vivo, segundo a súa lonxitude. O peso molecular medio da molécula no líquido sinovial humano é de 3−4 millóns de Da, e o ácido hialurónico purificado decordón umbilical humano é de 3.140.000 Da.[12]
O ácido hialurónico é enerxeticamente estable, en parte a causa daestereoquímica dos seus compoñentes disacáridos. Os grupos químicos voluminosos de cada azucre están en posicións estericamente favorecidas, mentres que os pequenos átomos de hidróxeno dispóense en posicións axiais menos favorables.
O ácido hialurónico non está sulfatado.
O ácido hialurónico sintetízase pola accións duns encimas que son un tipo deproteína integral de membrana chamadashialurona sintases, das cales os vertebrados teñen tres tipos: HAS1, HAS2 e HAS3. Estes encimas alongan o ácido hialurónico ao engadir sucesivamente unidades de ácido glicurónico e N-acetilglicosamina ao polisacárido en formación a medida que este é extruído a través dotransportador ABC atravesando a membrana e pasando ao espazo extracelular.[13]
A síntese do ácido hialurónico é inhibida pola 4-metilumbeliferona (himecromona, heparvit), que é un derivado da 7-hidroxi-4-metilcumarina.[14]Esta inhibición selectiva (que non inhibe a síntese doutrosglicosaminoglicanos) pode ser útil na prevención dasmetástases de células tumorais malignas.[15]
O uso cada vez maior do ácido hialurónico en cirurxía estética e outras aplicacións fixo que a produción da substancia adquirise cada vez máis importancia industrial. En 2004 o kg máis barato desta substancia estaba arredor de 5.000euros.
O ácido hialurónico non pode obterse porsíntese química, senón só por técnicas debioenxeñaría con procesos defermentación bacteriana doácido urónico. OBacillus subtilis foi modificado xeneticamente recentemente para producir hialurona humana por un método patentado[16]. Pero o máis común é a súa produción a partir de fontes naturais.[17] As fontes máis utilizadas son as cristas dosgalos, as aletas deescualos e ocordón umbilical. En concreto, a crista dos galos é esencialmente unha gran superficie de pel, que contén ácido hialurónico e que aumenta a concentración desta substancia en resposta átestosterona. Asgaliñas tamén presentan este composto, pero en menor proporción.[18]
Outra das fontes principais era o humor vítreo e o líquido sinovial das articulaciones degando vacún pero por mor da epidemia do mal dasvacas tolas estas fontes foron cuestionadas. O grupo de Reciclado e valorización de residuos do Instituto de Investigacións Mariñas (IIM) español patentou unha forma de extraelo dos residuos do peixe.[17]
O desenvolvemento da súa produción e da dos seus derivados está promovendo a aparición de numerosas patentes. Algúns exemplos son o Ácido Hialurónico Non Animal Estabilizado (NAHSA), que como non contén proteínas de orixe animal non esixe que se faga un test da pel antes do tratamento, e o DXL™, fórmula de moléculas de ácido hialurónico de dobre entrecruzamento, que fai que o ácido hialurónico dure máis.[19]
Ata o momento, os receptores celulares para o ácido hialurónico que foron identificados pertencen a tres grupos:CD44, receptor para amotilidade mediada polo ácido hialurónico (RHAMM) e a molécula 1 de adhesión intracelular (ICAM-1). O CD44 e a ICAM-1 xa se coñecían como moléculas que interviñan na adhesión celular doutros ligandos antes que se descubrise que tamén se unía a eles o ácido hialurónico.[20]
O CD44 está amplamente distribuído polo corpo, e a demostración formal da unión ácido hialurónico-CD44 fixérona Aruffo et al.[21] en 1990. Actualmente, considérase o principal receptor da superficie celular para o ácido hialurónico. O CD44 media a interacción da célula co ácido hialurónico e a unión de ambos é unha parte importante de varios procesos fisiolóxicos,[20][22] como a agregación, migración, proliferación e activación de células; a adhesión célula-célula e célula-substrato; a endocitose de ácido hialurónico, a cal conduce aocatabolismo do ácido hialurónico enmacrófagos; a ensamblaxe de matrices a partir de ácido hialurónico eproteoglicanos. Kaya et al. propuxeron dous papeis importantes desempeñados polo CD44 na pel.[23] O primeiro é a regulación da proliferacíón dosqueratinocitos en resposta a estímulos extracelulares, e o segundo é o mantemento da homeostase do ácido hialurónico local.[22]
O receptor ICAM-1 coñécese principalmente como un receptor metabólico da superficie celular para o ácido hialurónico, e esta proteína pode ser responsable da retirada do ácido hialurónico doplasma sanguíneo elinfa, o que supón probablemente a maioría da reciclaxe de ácido hialurónico no corpo[20][24] Deste modo, a unión de ligandos a este receptor inicia unha cascada moi coordinada de eventos que inclúen a formación dunhavesícula endocítica, a súa fusión coslisosomas primarios, a dixestión encimática orixinandomonosacáridos, otransporte activo transmembrana deses azucres aocitosol, afosforilación da N-acetilglicosamina e a desacetilación encimática.[20][25][26] Como indica o seu nome, a ICAM-1 pode tamén servir como molécula para a adhesión celular, e a unión do ácido hialurónico ao receptor ICAM-1 pode contribuír ao control da activación inflamatoria mediada por ICAM-1.[22]
A hialurona degrádase por unha familia de encimas chamadoshialuronidases. Nos humanos, hai polo menos sete tipos de encimas do tipo das hialuronidases, algúns dos cales son supresores de tumores. Os produtos de degradación da hialurona, que sonoligosacáridos e hialuronas de peso molecular moi baixo, mostran propiedades proanxioxénicas[27]. Ademais, estudos recentes mostran que os fragmentos de hialurona, e non as hialuronas nativas de alto peso molecular, poden inducir respostas inflamatorias nos macrófagos[28] e células dendríticas cando hai danos tisulares e no rexeitamento dos transplantes de pel.
A pel é unha barreira que nos separa do ambiente externo e actúa impedindo a entrada de axentes infecciosos no corpo.[29] Pero unha vez que a pel foi danada por unha ferida, os tecidos que están debaixo están expostos á infección; por tanto, é moi importante que exista unha curación rápida e efectiva que reconstrúa esta barreira. A curación das feridas na pel é un proceso complexo, e inclúe diversas interaccións que se inician polahemostase e a liberación de factores derivados dasplaquetas.[29] As seguintes fases polas que se pasa son:inflamación, formación de tecido granular, reepitelización e remodelación. O ácido hialurónico probablemente xoga un papel multifacético na mediación destes procesos que teñen lugar na célula e na matriz extracelular. As funcións que se propuxo que exerce o ácido hialurónico na curación das feridas explícanse a continuación.
Nos procesos de inflamación xéranse moitos factores biolóxicos, comofactores de crecemento,citocinas,eicosanoides etc. Estes factores son necesarios para as seguintes fases do proceso de curación da ferida porque promoven a migración de células inflamatorias,fibroblastos, e células endoteliais cara ao lugar da ferida.[22]
O tecido danado na fase inflamatoria inicial do proceso de reparación contén abundante ácido hialurónico, probablemente como resultado do incremento da súa síntese.[22] O ácido hialurónico actúa como un protmotor da inflamación inicial, o que é crucial para a reparación. Nun modelomurino (deratos) decarraxenina/inflamación inducida porIL-1, observouse que o ácido hialurónico fai aumentar a infiltración celular.[22][30] Kobayashi e os seus colegas[22][31] mostraron que existía un incremento dependente da dose das citocinas proinflamatoriasTNF-α e produción deIL-8 polos fibroblastos humanosuterinos a concentracións de ácido hialurónico de 10μg/ml a 1 mg/ml por medio dun mecanismo mediado por CD44. Ascélulas endoteliais, en resposta ás citocinas inflamatorias como TNF-α, e olipopolisacárido dasparedesbacterianas, tamén sintetiza ácido hialurónico, o cal facilita a adhesión primaria delinfocitos activados por citocinas que expresan as variedades de CD44 de unión ao ácido hialurónico en condicións de fluxo estático e laminar.[22][32] É interesante sinalar que o ácido hialurónico ten dúas funcións contraditorias no proceso inflamatorio. Non só promove a inflamación, como se dixo antes, senón que tamén pode moderar a resposta inflamatoria, o que pode contribuír á estabilización da matriz do tecido de granular, como se describe no seguinte apartado.
Otecido granular (de cicatrización) é o tecido conectivo fibroso que perfunde e substitúe o coágulo defibrina durante a curación dunha ferida. Crece xeralmente desde a base da ferida e pode encher feridas de case calquera tamaño durante a súa curación. O ácido hialurónico é abundante na matriz do tecido granular. Diversas funcións celulares que son esenciais para a reparación do tecido poden atribuírse a esta rede rica en ácido hialurónico. Estas funcións inclúen a facilitación da migración celular na matriz provisoria da ferida, a proliferación celular e a organización da matriz do tecido granular.[22] Como a iniciación da inflamación é crucial para a formación do tecido granular, o papel pro-inflamatorio do ácido hialurónico contribúe de forma determinante nesta fase da curación da ferida.[22]
A migración celular é esencial para a formación do tecido granular.[22] A fase inicial da formación deste tecido está dominada polamatriz extracelular rica en ácido hialurónico, que se considera como un medio que conduce a migración de células á matriz temporal da ferida. O ácido hialurónico contribúe a esta migración debido ás súas propiedades fisicoquímicas e porque dirixe as interaccións coas células. Proporciona unha matriz hidratada aberta que facilita a migración celular,[22] e dirixe a migración e o control dos mecanismos locomotores celulares mediados por interaccións celulares específicas entre o ácido hialurónico e os receptores da superficie celular para o ácido hialurónico. Os tres receptores da superficie para o ácido hialurónico principais son CD44, RHAMM, e ICAM-1. O máis relacionado coa migración celular é RHAMM, que se une con variasproteína quinases asociadas co movemento celular, como por exemplo, a proteína quinase regulada por sinais extracelulares (ERK), p125fak, e pp60c-src.[33][34][35] Durante o desenvolvemento fetal, a vía de migración a través da cal migran as células da crista neural é rica en ácido hialurónico.[22] A degradación do ácido hialurónico ou o bloqueo do seu receptor inhibe, polo menos parcialmente, a migración celular pola matriz do tecido granular.[36]Basicamente o ácido hialurónico sintetízase namembrana plasmática e é liberado directamente no medio extracelular.[22] Isto pode contribuír a crear un microambiente hidratado nos sitios de síntese, e é esencial para a migración celular porque facilita a célula se despegue ou separe. Por tanto, a síntese de ácido hialurónico está asociada coa migración celular porque proporciona forza dinámica á célula.[37]
Aínda que a inflamación é unha parte integrante da formación do tecido granular de reparación, a inflamación debe ser moderada. O tecido granular inicial é altamente inflamatorio e ten un alto grao de reciclaxe tisular mediado polos encimas que degradan a matriz e os metabolitos reactivos do osíxeno que son producidos polas células inflamatorias.[22] A estabilización desta matriz conséguese moderando a inflamación. O ácido hialurónico funciona como un importante moderador deste proceso, malia que tamén estimula o inicio da inflamación, xa que protexe as células contra os danos producidos polosradicais libres,[38] o que foi demostrado en estudos con ratas[39]. Este tipo de protección contra os radicais libres é unha característica que comparten os polímeros poliiónicos.
Outra función do ácido hialurónico na moderación da resposta inflamatoria é a de desenvolver interaccións biolóxicas específicas coas moléculas que interveñen na inflamación.[22] OTNF-α, unha importantecitocina xerada durante a inflamación, estimula a expresión do xene TSG-6 (xene 6 estimulado polo TNF) en fibroblastos e células inflamatorias. Oproduto deste xene é a TSG-6, unha proteína de unión ao ácido hialurónico, que tamén forma un complexo estable co inhibidor da proteinase sérica IαI (Inter-α-inhibitor) cun efecto sinérxico sobre a actividade inhibitoria da plasmina realizada por este último. Aplasmina está implicada na activación da cascadaproteolítica dasmetaloproteinases da matriz e outrasproteinases, que orixina danos no tecido inflamado. Por tanto, a acción do complexo TSG-6/IαI, que pode ser adicionalmente organizado ao unirse ao ácido hialurónico na matriz extacelular, pode servir como un potente bucle de retroalimentación negativo que modera a intensidade da inflamación e estabiliza o tecido granular a medida que a cicatrización progresa.[22][40] En modelos murinos de carraxenina/IL-1 (interleucina-1β), onde se vira que o ácido hialurónico era pro-inflamatorio, pode conseguirse tamén a redución da inflamación administrando TSG-6, e o resultado é comparable cun tratamento sistémico con dexametasona.
O ácido hialurónico non só xoga un importante papel naepiderme normal, senón que ten tamén funcións cruciais no proceso de reepitelización. Serve como parte integral da matriz extracelular dosqueratinocitos basais, que son os principais constituíntes da epiderme; ten a función de eliminación dos radicais libres, e un papel na proliferación de queratinocitos e na migración celular.[22]
Na pel normal (non ferida), o ácido hialurónico atópase en concentracións relativamente altas na capa basal da epiderme, onde se encontran os queratinocitos proliferantes.[41] OCD44 está situado xunto co ácido hialurónico na capa basal da epiderme onde se expresa preferentemente na parte da membrana plasmática que está fronte a bolsas da matriz ricas en ácido hialurónico.[22][42] As principais funcións do ácido hialurónico na epiderme son manter o espazo extracelular e proporcionar unha estrutura aberta e hidratada que permita o paso dos nutrientes. Comprobouse que o contido en ácido hialurónico se incrementa en presenza deácido retinoico (derivado davitamina A)[41]. Os efectos exercidos polo ácido retinoico na protección contra os danos producidos pola luz na pel e pola idade poden estar correlacionados, polo menos en parte, co incremento do contido en ácido hialurónico da pel, dando lugar a un aumento da hidratación do tecido. Suxeriuse que a eliminación de radicais libres por parte do ácido hialurónico contribúe á protección contra a radiación solar, apoiando o papel do CD44 como receptor do ácido hialurónico na epiderme.[22]
O ácido hialurónico epidérmico funciona tamén como un manipulador na proliferación dos queratinocitos, que é básico para o funcionamento normal da epiderme, e durante a fase de reepitelización da reparación do tecido. No proceso de curación de feridas, o ácido hialurónico exprésase nas marxes da ferida, na matriz do tecido conectivo, e situado xunto ao CD44 expresado nas células dos queratinocitos migrantes.[22][43] Kaya et al. descubriron que a supresión da expresión de CD44 por untransxeneantisentido específico da epiderme orixina en animais unha acumulación deficiente de ácido hialurónico na derme superficial, acompañada de alteracións morfolóxicas distintivas dos queratinocitos basais e unha proliferación defectuosa dos queratinocitos en resposta amitóxenos e factores de crecemento. Tamén se observaron certa perda de elasticidade da pel, unha resposta inflamatoria local alterada, e unha alteración na reparación do tecido.[22] As súas observacións son unha forte evidencia do importante papel do ácido hialurónico e do CD44 na fisioloxía da pel e na reparación do tecido.[22]
A característica principal da curación das feridas nos fetos é a ausencia de cicatrices fibrosas, que se producen na curación de feridas adultas. O contido en ácido hialurónico nas feridas fetais é aínda maior ca o das feridas adultas, o que suxire que o ácido hialurónico pode, polo menos en certo grao, reducir o depósito decoláxeno e dese modo reducir a cicatriz.[44] Isto está de acordo coas investigacións de West et al., que mostraban que, na curación de feridas nos adultos e fetos na fase final da xestación, a eliminación do ácido hialurónico causaba unha cicatriz fibrosa.[22] De todos os xeitos, o papel exacto do ácido hialurónico na cicatrización da pel está aínda investigándose, pero parece que debe contribuír a que se produza un menor grao de cicatrización fibrosa.
Como se mostra na figura da dereita, varios tipos de moléculas que interaccionan co ácido hialurónico poden intervir en moitas das fases dametástase docancro.
As hialurona sintases (HAS) desempeñan un papel en todas as fases da metástase do cáncer. Como producen ácido hialurónico antiadhesivo, as hialurona sintases permiten que as células tumorais se liberen da masa tumoral primaria, e se o ácido hialurónico se asocia con receptores como o CD44, a activación das GTPases Rho pode promover atransición epitelial-mesenquimal das células cancerosas. Durante os procesos de intravasación ouextravasación, a interacción do ácido hialurónico producido pola hialurona sintase con receptores como o CD44 ou o RHAMM promove cambios nas células que posibilitan que as células cancerosas se infiltren nos sistemasvascular oulinfático. Mentres viaxan a través de ditos sistemas, o ácido hialurónico producido polas hialurona sintetases protexe as células cancerosas de sufrir danos físicos. Finalmente, na formación de metástases, a hialurona sintase produce ácido hialurónico que permite ás células cancerosas interaccionar coas células nativas da zona secundaria e orixinar alí un tumor.[45]
Ashialuronidases (HAase ou HYAL) son outros encimas que tamén xogan diversos papeis na metástase cancerosa. Ao axudaren a degradar amatriz extracelular que rodea o tumor, as hialuronidases axudan ás células cancerosas a escapar da masa tumoral primaria e desempeñan un papel principal naintravasación ao permitiren a degradación damembrana basal do vaso sanguíneo ou linfático. As hialuronidases axudan ao establecemento da metástase unha vez chegou á zona secundaria porque tamén alí axudan na extravasación e na eliminación da matriz extracelular de dita área.[46] Finalmente, as hialuronidases desempeñan unha función chave no proceso daanxioxénese. Os fragmentos de ácido hialurónico promoven a anxioxénese e as hialuronidases producen ditos fragmentos.[47] É interesante sinalar que ahipoxia tamén incrementa a produción de ácido hialurónico e a actividade das hialuronidases.[48]
Os receptores do ácido hialurónico CD44 e RHAMM foron estudados moi a fondo en relación cos seus papeis na metástase do cáncer. A expresión do CD44 incrementada clinicamente foi correlacionada positivamente coa metástase en varios tipos de tumores.[49] O CD44 afecta á adhesión das células cancerosas unhas a outras e coas células endoteliais, rearranxa ocitoesqueleto por medio das GTPases Rho, e aumenta a actividade dos encimas que degradan a matriz extracelular.[50] O aumento da expresión do receptor RHAMM tamén foi clinicamente correlacionado coa metástase do cáncer. O RHAMM promove a motilidade das células cancerosas por diversas vías, entre as que están aquinase de adhesión focal (FAK), aquinase MAP (MAPK), app60(c-src), e as dianas daquinase Rho (ROK).[51] O receptor RHAMM pode tamén cooperar co CD44 para favorecer a anxioxénese en dirección á metástase.[52]
O ácido hialurónico utilízase en aplicacións médicas sobre os tecidos nos que abunda, como a pel, cartilaxe, e humor vítreo.
O primeiro produto biomédico con ácido hialurónico foiHealon, desenvolvido nas décadas de 1970 e 1980 porPharmacia, cuxo uso está aprobado na cirurxía ocular (operacións detransplante de córnea,cataratas,glaucoma,desprendemento de retina). Outras compañías producen outras marcas similares utilizadas en cirurxía oftálmica.[53][54][55]
O ácido hialurónico nativo ten unha vida media no organismo relativamente curta, como se comprobou encoellos,[56] polo que se desenvolveron varias técnicas de fabricación que aumentan a lonxitude da cadea e estabilizan a molécula para o seu uso en aplicacións médicas. Téñense utilizado técnicas como a introdución de enlaces cruzados baseados en proteínas,[57] a introdución de moléculas que eliminan os radicais libres como osorbitol[58] e unha mínima estabilización das cadeas de ácido hialurónico por medio de axentes químicos, como a estabilización NASHA.[59]
A finais da década de 1970, a implantación intraocular de lentes orixinaba a miúdoedemascorneais graves, debido aos danos producidos nas células endoteliais durante a cirurxía. Era evidente que era necesario un lubricante viscoso, transparente, fisiolóxico que previñese dito raspado das células endoteliais.[60][61]Endre Balazs patentou un proceso de purificación de ácido hialurónico, que chamouHealon, a partir de cristas de galo a principios da década de 1970. Ao primeiro, Balazs consideraba queHealon era principalmente un substituto vítreo non inflamatorio da substancia ocular. Posteriormente, incrementouse a viscosidade do preparado para aplicalo como axente inxectable no tratamento daartrite equina e humana, pero había pouco mercado para o produto ePharmacia abandonou a produción deHealon.
Balazs acordou conPharmacia enviar varios viais aoDr. David Miller para que experimentase con eles con coellos[62] En 1976, Miller e os seus colegas publicaron un estudo que mostraba queHealon protexía o endotelio da córnea dos coellos nas implantación de lentes intraoculares. Nun ensaio clínico controlado amplo oDr. Robert Stegmann, de Suráfrica cuantificou as vantaxes do uso deHealon na implantación intraocular de lentes, que mostraban unha vantaxe significativa con respecto ao grupo de control[63].
Nos Estados Unidos aFDA aprobou o uso en cirurxía deHealon en 1980[64].
O ácido hialurónico utilízase tamén no tratamento daartrose doxeonllo.[65] Tales tratamentos, chamadosviscosuplementacións, adminístranse como unha serie de inxeccións na articulación do xeonllo, e pénsase que suplementan a viscosidade do líquido articular, polo que lubrican a articulación, amortecendo mecanicamente a articulación, e producindo un efecto analxésico. Tamén se suxeriu que o ácido hialurónico ten efectos bioquímicos positivos sobre as células cartilaxinosas, oscondrocitos. Porén, algúns estudos controlados con placebo puxeron en dúbida a eficacia das inxeccións de ácido hialurónico, e o ácido hialurónico foi recomendado principalmente como a última alternativa antes de recorrer á cirurxía[66]. O uso oral do ácido hialurónico foi proposto recentemente, aínda que a súa efectividade aínda debe demostrarse. No momento actual, hai varios estudos clínicos preliminares que suxiren a administración oral do ácido hialurónico ten un efecto positivo sobre a artrose, pero precísanse máis estudos.
En 2007, a Axencia Europea de MedicinasEMA aprobou o uso de Hylan GF-20 (Synvisc) como tratamento das dores da artrose de nocello e ombro.[67]
A pel seca e escamosa (xerose) como a causada poladermatite atópica (eccema) por tratarse cunha loción tópica que conteña sodio hialuronato como ingrediente activo.[68]
Debido á súa alta biocompatibilidade e a súa presenza común na matriz extracelular dos tecidos, o ácido hialurónico está utilizándose cada vez máis como biomaterial de armazón nas investigacións deenxeñaría de tecidos.[69][70] En particular, varios grupos de investigación encontraron que as propiedades do ácido hialurónico na enxeñaría de tecidos emedicina rexenerativa melloran significativamente co establecemento de enlaces cruzados no ácido hialurónico (crosslinking), producindo un hidroxel. Esta característica engadida permite aos investigadores orixinar unha forma determinada desexada, e introducir moléculas terapéuticas no hóspede.[71] Os enlaces cruzados no ácido hialurónico poden conseguirse unindotiol (marca comercial: Extracel, HyStem),[71]metacrilatos,[72] etiraminas (marca comercial: Corgel).[73] Este entramado de enlaces pode conseguirse tamén directamente conformaldehido (marca comercial: Hylan-A) ou condivinilsulfona (marca comercial: Hylan-B).[74]
O ácido hialurónico tamén se usa para a síntese de armazóns biolóxicos aplicados á curación de feridas. Estes armazóns normalmente conteñen proteínas como afibronectina unidas ao ácido hialurónico que facilitan a migración celular á zona da ferida. Isto é especialmente importante para os individuos condiabetes que padecen de feridas persistentes, que non curan de forma normal.[75]
Nalgúnscánceres, os niveis de ácido hialurónico están ben correlacionados coa malignidade do tumor e unha prognose máis grave. O ácido hialurónico é, deste modo, usado a miúdo como un marcador de tumores nos cánceres depróstata emama. Pode usarse tamén para monitorizar a progresión da enfermidade[76].
O ácido hialurónico pode tamén utilizarse nos postoperatorios para inducir a curación dos tecidos, especialmente despois das operacións decataratas.[77] Os modelos actuais de curación de feridas consideran que os grandes polímeros de ácido hialurónico aparecen nas fases iniciais da curación para facer sitio fisicamente para a intervención dosleucocitos, que median naresposta inmune.
A hialurona tamén se usa en produtos antiadhesivos como hialobarreira, usados amplamente na cirurxía pélvica e abdominal para previradhesións postoperatorias[78].
O ácido hialurónico é un compoñente común en produtos cosméticos para o coidado da pel.
Diversas cremas de uso tópico que conteñen ácido hialurónico hidratan a pel en profundidade e combaten as engurras.
As inxeccións de ácido hialurónico para encher as zonas defectuosas dos tecidos brandos, como as engurras, son un tratamento común, que nos Estados Unidos foi aprobado pola FDA en 2003[79] e en Europa en 1996[80]. As inxeccións de ácido hialurónico suavizan as engurras temporalmente ao engadir volume baixo a pel, e os seus efectos adoitan durar uns seis meses. Un nome comercial común do produto éRestylane.
Juvéderm é outro reenchedor inxectable de ácido hialurónico de orixe bacteriana, similar a Restylane, pero que difire lixeiramente en termos de efectos e duración. Utilízase para o engrosamento dos beizos, redución de engurras, e eliminación de cicatrices. Os efectos dos tratamentos con Juvéderm son tamén temporais, e o seu custo é similar ao do Restylane. Nalgúns casos raros observáronse efectos adversos como reaccións alérxicas ou granulomas[81].
A presenza de ácido hialurónico no tecido epitelial promove a proliferación de queratinocitos e incrementa a presenza de ácido retinoico, hidratando a pel. A interacción do ácido hialurónico co receptorCD44 estimula a síntese decoláxeno e o funcionamento normal da pel. O ácido hialurónico presente namatriz extracelular dos queratinocitos basais é crítico para a integridade estrutural da matriz de coláxeno dérmica. Estes efectos benéficos fan que o ácido hialurónico sexa un humectnte tópico moi efectivo; pero os resultados só se manteñen se o uso forma parte dun programa de tratamento continuo.[82]
O ácido hialurónico úsase no tratamento dos trastornos articulares doscabalos, en particular nos de competición ou sometidos a duros traballos. Está indicado para as disfuncións da articulacióncarpal emetacarpofalánxica, pero non cando hai infección na articulación ou se sospeita que pode haber fractura. Utilízase principalmente para tratar asinovite asociada aartrose equina. Pode inxectarse directamente na articulación afectada, ou por vía intravenosa nos trastornos menos localizados. Cando se inxecta directamente pode causar un suave quentamento da articulación, pero isto non afecta aos resultados clínicos finais. Administrado intraarticularmente metabolízase totalmente en menos dunha semana.[83]
Nalgúns países, como Canadá, o ácido hialurónico en preparation HY-50 non pode ser administrada a animais que vaian ser sacrificados para consumir a súa carne.[84] Pero en Europa a mesma preparación non se considera que afecte á carne de cabalo para o consumo.[85]
