Era fillo deGuillaume Roger, conde de Beaufort, e de Marie de Chambon, e sobriño deClemente VI. Estudou enPerugia, doutorándose en Dereito e Teoloxía. O28 de maio de1348, con tan só 18 anos, foi nomeado Cardeal diácono polo seu tío Clemente VI.
Foi elixido Papa por unanimidade o30 de decembro de1370, se ben a súa consagración tivo que atrasarse até o5 de xaneiro do ano seguinte, pois ao non ser sacerdote tivo que tomar as ordes previamente.
Seguindo a mesma política eclesiástica que os seus antecesores, colocou bispos franceses á fronte das dioceses italianas, provocando o rexeitamento popular, o que foi aproveitado porBernabó Visconti para apoderarse, en1371, deReggio e doutros territorios pontificios. Gregorio XI respondeu enviando unha bula de excomuñón a Bernabó, que fixo comer aos legados que lla comunican o pergameo sobre a que estaba escrita.
O Papa declaroulle entón a guerra en1372, que foi favorable a Bernabó até que Gregorio logrou o apoio do emperador, da raíña deNápoles, do rei deHungría e deJohn Hawkwood, xefe dos mercenarios ingleses que combatían na Guerra dos Cen Anos.
Esta coalición de forzas obrigou a Bernabó a establecer conversas de paz, logrando en1374 a sinatura dun acordo moi favorable mediante o suborno dos legados pontificios.
A crise en Italia non se solucionou, xa que Gregorio mantivo os bispos franceses en territorio italiano, e os florentinos, temerosos de que isto aumentase o influxo papal na súa zona de influencia, aliáronse con Bernabó Visconti en1375, provocando innumerables insurreccións nos territorios pontificios.
O Papa respondeu poñendoFlorencia baixo uninterdito, excomungando os seus habitantes e declarando ilegais as súas posesións. As perdas económicas dos florentinos fixeron que buscasen a mediación deCatarina de Siena, que viaxou a Avignon para entrevistarse con Gregorio.
Catarina non logrou reconciliar os florentinos co Papa, pero conseguiu convencer a Gregorio XI para que regresase aRoma e fixase alí novamente a sé pontificia.
O17 de xaneiro de1377 Gregorio XI regresou a Roma, retorno que non puxo fin ás hostilidades. Pola contra, agraváronse debido aos sucesos deCesena, nos que o cardeal, e futuro antipapaClemente VII, ordenou masacrar a poboación alporizando de tal modo ao pobo romano que o Papa se viu novamente obrigado a saír de Roma e volver a Avignon a finais de maio de 1377.
Volveu novamente a Roma o7 de novembro, aínda que só a súa morte, o 26 de marzo de 1378, lle impediu o desexado retorno a Avignon, ao sentirse ameazado no seu propio pazo.
Gregorio XI foi o derradeiro Papa do período de Avignon, e até a actualidade o último papa de nacionalidade francesa.
Condenou as doutrinas do reformador inglésJohn Wycliff.
As profecías desan Malaquías refírense a este papa comoNovus de virgine forti (O novo de virxe forte), facendo referencia ao seu título nobiliario de conde de Beaufort e a que foi cardeal de St. Marie la Neuve antes de ser elixido pontífice.