| Doxorrubicina | |
|---|---|
 | |
 | |
(8S,10S)-10-(4-amino-5-hidroxi-6-metil- | |
Outros nomes Adriamicina | |
| Identificadores | |
| Número CAS | 23214-92-8 |
| PubChem | 31703 |
| ChemSpider | 29400 |
| UNII | 80168379AG |
| DrugBank | APRD00185 |
| KEGG | D03899 |
| ChEBI | CHEBI:CHEBI:28748 |
| Código ATC | L01DB01 |
| Imaxes 3DJmol | Image 1 |
| |
| Propiedades | |
| Fórmula molecular | C27H29NO11 |
| Masa molar | 543,52 g mol−1 |
| Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa. | |
Adoxorrubicina (DCI) ouhidroxildaunorrubicina (nome comercialadriamicina) é unfármaco amplamente utilizado naquimioterapia docancro. É unantibiótico da familia dasantraciclinas, cunha estrutura moi similar á dadaunomicina (ou daunorrubicina), e, igual que esta é unaxente intercalante doADN. Úsase habitualmente no tratamento de moitas formas de cancro.
O fármaco adminístrase por medio de inxección. Comercialízase coas marcasAdriamicina PFS,Adriamicina RDF, ouRubex.[1] Ademais,Doxil é unha forma de administración de doxorrubicina encapsulada enliposomas creada polos Laboratorios Ben Venue deJohnson & Johnson (Myocet é unha forma do anterior nonPEGilada, é dicir, non unida apolietilenglicol ou PEG). Os principais beneficios desta forma de administración consisten nunha redución dacardiotoxicidade. É unmaterial fotosensible e ás veces recóbrese cun envoltorio de aluminio para evitar que lle afecte a luz.
O descubrimento da doxorrubicina foi precedido do da daunorrubicina. A súa historia remóntase á década de 1950, cando unha compañía de investigaciónitaliana, Farmitalia Research Laboratories, comezou unha liña de investigación que tiña o obxectivo de atopar compostos anticancerosos enmicrobios dosolo. Illouse unha mostra de solo dos arredores deCastel del Monte, unha fortaleza italiana doséculo XIII. Neses traballos illouse unha nova cepa deStreptomyces peuceticus que producía unpigmento de cor vermella brillante. Tratábase dun antibiótico que mostraba unha boa actividade contra tumoresmurinos. Como un grupo de investigadores franceses descubriu o mesmo composto aproximadamente á vez, ambos os equipos acordaron chamar ao compostodaunorrubicina, combinando o nomeDaunos, unha tribo prerromana que habitaba na área onde o composto fora illado, coa palabra francesa pararubí,rubis, en alusión á cor.[2] Os ensaios clínicos comezaron na década de 1960, encontrándose que o fármaco trataba con éxito aleucemia aguda e algúnslinfomas. Porén, en 1967 observouse que a daunorrubicina podería producir efectoscardiotóxicos letais.[3]
Os investigadores de Farmitalia axiña descubriron que se podían efectuar cambios na actividade biolóxica mediante pequenos cambios na estrutura do composto. Fíxosemutar unhacepa deStreptomyces utilizando N-nitroso-N-metiluretano e esta nova cepa produciu un antibiótico novo, tamén de cor vermella. Chamóuselle a este novo composto adriamicina poloMar Adriático, e posteriormente se lle cambiou o nome a doxorrubicina conforme ao establecido na convención de nomes.[4] A doxorrubicina mostrou unha mellor actividade que a daunorrubicina contra tumores murinos, en especial tumores sólidos, pero aínda mostraba cardiotoxicidade.[5]
A doxorrubicina e a daunorrubicina poden considerarse os compostos prototípicos das antraciclinas. As posteriores investigacións deron lugar a outros antibióticos da familia das antraciclinas e actualmente estímase que existen uns 2000 análogos da doxorrubicina. En 1991 avaliáranse 553 deles nun programa de rastrexo doNational Cancer Institute (NCI).[2]
A doxorrubicina é unha versión 14-hidroxilada dadaunorrubicina, o seu precursor inmediato na ruta debiosíntese. A daunorrubicina é máis abondosa como produto natural, xa que a producen variascepas silvestres deStreptomyces. En contraste con isto, só se encontrou incicialmente unha cepa non silvestre que produza doxorrubicina,Streptomyces peuceticussubespeciecaesius ATCC 27952.[6] Esta cepa foi creada por Arcamone e col. en 1969 mediantemutación dunha cepa produtora de daunorrubicina, aínda que non de doxorrubicina, polo menos en cantidades detectables.[7] Posteriormente, o grupo de Hutchingson mostrou que en condicións ambientais especiais, ou realizandomodificacións xenéticas, outras cepas deStreptomyces podían producir doxorrubicina.[8] Este grupo taménclonou moitos dosxenes necesarios para a produción de doxorrubicina, aínda que non todos eles foron completamente caracterizados. En 1996, o grupo de Strohl descubriu, illou e caracterizou o xene dox A, que codifica oencima que converte a daunorrubicina en doxorrubicina.[9] En 1999, produciron unha Dox A recombinante, unhacitocromo P450 oxidase, e encontraron quecatalizaba múltiples pasos na biosíntese de doxorrubicina (DXR), incluíndo pasos que levan á daunorrubicina.[10] Isto era significativo porque deixaba claro que todas as cepas produtoras de daunorrubicina tiñan os xenes necesarios para producir doxorrubicina, que é con diferenza a que ten máis importancia terapéutica das dúas. O grupo de Hutchinson continuou desenvolvendo métodos para mellorar o rendemento da produción de doxorrubicina para o proceso defermentación industrial que se usa na súa produción comercial, non só introducindoplásmidos que codifican a doxorrubicina, senón tamén introducindo mutacións para desactivar encimas que que detraen precursores do produto para orixinar outros menos útiles, como por exemplo osglicósidos do tipo baumicina.[11] Algúns mutantes triplos que taménsobreexpresan Dox A tiñan a capacidade de dobraren a produción de doxorrubicina. Isto ten un interese que transcende o académico, xa que inicialmente a produción tiña un custo de 1,37 millóns de dólares por kg, e en 1999 a produción era de 225 kg ao ano.[12] Outras técnicas de produción máis eficaces reduciron o prezo a 1,1 millóns de dólares por kg para a formulación nonliposómica. Aínda que a doxorrubicina pode producirse semisinteticamente a partir da daunorrubicina, o proceso implicabromuraciónelectrofílica, múltiples pasos, e o rendemento é pobre.[13] Como a daunorrubicina se produce mediante fermentación, sería ideal que asbacterias puideran completar a síntese de doxorrubicina de forma máis eficaz.
O mecanismo de acción da doxorrubicina é complexo e aínda non está plenamente esclarecido, aínda que se pensa que actúa medianteintercalación noADN.[14] Ao intercalarse inhibe a biosíntese deácidos nucleicos, porque dificulta o avance do encimatopoisomerase II, que desenrola o ADN natranscrición[15] A doxorrubicina estabiliza este complexo topoisomerase II despois de que se abra a cadea de ADN, evitando que se libere adobre hélice e deténdo así o proceso dereplicación.
A porcióncromóforaaromática planar da molécula intercálase entre douspares de bases consecutivos do ADN, mentres que o azucre daunosamina se sitúa nosuco menor, interaccionando cos pares de bases situados a ambos os lados do lugar onde se intercala, tal e como puxo de manifesto a estrutura cristalina.[16][17]
A doxorrubicina utilízase habitualmente no tratamento dalgunhasleucemias e nolinfoma de Hodgkin, e noscancros de vexiga, demama,estómago,pulmón,ovarios,tiroide,sarcoma de tecido brando,mieloma múltiple e outros.[1] Algúns réximes dequimioterapia nos que podemos atopala son:
O Doxil (administración encapsulada en liposomas) emprégase principalmente no tratamento do cancro ovárico cando a doenza progresou ou presenta recorrrencia tras quimioterapia concisplatino, ou para o tratamento dosarcoma de Kaposi derivado dasida.[18]
Unha terapia combinada de doxorrubicina consirolimus (rapamicina), un potente fármaco inmunosupresor, mostrou efectos prometedores no tratamento delinfomasAKT positivos en ratos.[19]
Algunhas investigacións nas que se acopla unanticorpo monoclonal de rato coa doxorrubicina para formar uninmunoconxugado mostraron a súa capacidade de eliminar unha infección porVIH-1 tamén en rato. Os tratamentos actuais con fármacosantirretrovirais aínda deixan reservorios de VIH nohóspede. Os inmunoconxugados poderían proporcionar un tratamento complementario a estes últimos para erradicar oslinfocitos T que expresan os antíxenos dovirus.[20]
Entre os efectos secundarios agudos da doxorrubicina están anáusea, ovómito e asarritmias. Tamén pode producirneutropenia (un descenso do reconto deleucocitos), ealopecia completa. Cando a dose acumulada de doxorrubicina atinxe os 550 mg/m², o risco de desenvolver efectos secundarios cardíacos increméntase drasticamente. Acardiotoxicidade por doxorrubicina caracterízase por un declive dependente da dose no número demitocondrias e dafosforilación oxidativa. Asespecies reactivas do oxíxeno, xeradas pola interacción da doxorrubicina coferro poden danar oscardiomiocitos (células cardíacas), provocando a perda de miofibrilas e avacuolizacióncitoplasmática. Ademais, algúns pacientes poden desenvolvereritrodisestesia palmo-plantar, ou síndrome man-pé, caracterizada por erupcións cutáneas nas palmas da man e plantas dos pés, con tumefacción, dor e eritema.[18]
Debido a estes efectos secundarios e á súa cor vermella, a doxorrubicina ten ben merecido o seu apelativo de "demo vermello".[21]
