Aautofaxia, ouautofagocitose, é un procesocatabólico celular que orixina a degradación de compoñentes da propia célula utilizando oslisosomas. É un proceso estreitamente regulado que desempeña unha función normal no crecemento celular,diferenciación, e nahomeostase, e axuda a manter un equilibrio entre a síntese, a degradación e o reciclado dos produtos celulares. É un dos principais mecanismos por medio dos cales unha célula en estado de desnutrición redistribúe os nutrientes dos procesos menos necesarios aos máis esenciais.
Existe unha gran variedade de procesos autofáxicos, mais todos teñen en común a degradación de compoñentes intracelulares por medio dos lisosomas. O mecanismo mellor coñecido da autofaxia implica a formación dunhamembrana arredor dunha determinada zona da célula, separando así o seu contido do resto docitoplasma. A vesícula resultante fusiónase despois cunlisosoma e despois degrádase o seu contido.
A autofaxia foi descrita xa na década de 1960,[1][2] pero moitas cuestións sobre o proceso e os mecanismos implicados aínda permanecen sen resolver. O seu papel nas enfermidades non está ben definido tampouco; pero parece que pode axudar a previr ou deter a progresión de determinadas doenzas como algúns tipos deneurodexeneración e ocáncer,[3] e desempeña un papel protector contra asinfeccións porpatóxenos intracelulares; aínda que en certas situacións pode contribuír ao desenvolvemento dalgunhas enfermidades.[4] Nas células precursoras mieloides a autofaxia pode ser un indicador dasíndrome de Chediak-Higashi, e unha posible explicación áneutropenia (diminución do número deneutrófilos).[5]
A palabra autofaxia vén do gregoαυτο (un mesmo) eφαγειν (comer), facendo referencia a que a propia célula destrúe cos seus lisosomas unha parte de si mesma. Termos sinónimos sonautólise. (λυσις = disolución) ou autofagocitose. O termohistólise (ἱστος = tecido) é un proceso similar, pero só sucede durante a metamorfose (por exemplo en anfibios) ou durante odesenvolvemento embrionario.Outros termos que se utilizan ás veces para falar de autofaxias selectivas e de fagocitose son:pexofaxia (autofaxia selectiva de degradación deperoxisomas)[6],mitofaxia (autofaxia selective de degradación demitocondrias),xenofaxia (na que se degradasbacterias evirus intracelulares, que persisten moito tempo dentro da célula),agrefaxia (autofaxia de agregados de proteínas),reticulofaxia (autofaxia doretículo endoplasmático),heterofaxia (autofaxia deendosomas),crinofaxia (autofaxia doaparato de Golgi),ribofaxia (autofaxia selectiva deribosomas).[7]
A descuberta dos xenesAtg (autophagy related genes) na década de 1990 no lévedo foi moi importante, non soamente para o entendemento en termos moleculares da macroautofaxia, senón tamén para comprender a súa importancia en fisioloxía e patoloxía. Coñécense máis de 30 xenes Atg, dos cales máis da metade están implicados na autofaxia. Estes xenes están presentes tamén nas células de mamíferos.
Na célula a macroautofaxia empeza pola formación dunvacúolo que se alonga, rodea e encerra de modo non selectivo constituíntes do citoplasma. Oautofagosoma así formado está delimitado por unha dobre membrana fosfolipídica. Na formación do autofagosoma participan probablemente amembrana plasmática e varios compartimentos celulares, como oretículo endoplasmático,aparato de Golgi e as súas vesículas).Cómpre tamén a participación dunhas quince proteínas Atg. Con excepción de Atg9, estas proteínas non posúen dominio transmembrana. As proteínas Atg, recrutadas no citoplasma, forman complexos uníndose unhas con outras e asócianse de xeito transitorio coa membrana do pre-autofagosoma e á do autofagosoma.
A autofaxia pode ser estimulada en condicións de estrés como a carencia de nutrientes, a ausencia de factores de crecemento ou a falta de osíxeno (hipoxia).
A proteínamTOR (mammalian target of rapamycin) xoga un papel chave na integración destes sinais e na regulaciónn da autofaxia. Cando é activada, a mTor inhibe a vía da autofaxia, pero a súa inactivación (por carencia de nutrientes, por exemplo) permite suspender a inhibición e iniciar a autofaxia. Este encima é o obxectivo da rapamicina (unha droga moi utilizada para inducir a autofaxia).
Outro xeito de desencadear a autofaxia precisa a intervención do complexo Atg6 (tamén chamado Beclin 1)/PI3quinase da clase III. Este complexo participa na indución da autofaxia, na incurvación do pre-autofagosoma e na formación do autofagosoma.
O desenvolvemento posterior do proceso autofáxico descansa esencialmente no funcionamento de dous sistemas análogos aos daubiquitinación de proteínas:
Distinguiremos entre macroautofaxia, microautofaxia e autofaxia mediada por proteínaschaperonas.
A autofaxia é unha parte do crecemento celular normal e do desenvolvemento, no cal a proteínamTOR exerce unha importante función regulatoria.
Nunha situación de desnutrición, o incremento da autofaxia leva á degradación de compoñentes non vitais da célula e á liberación de novos nutrientes que aseguren a supervivencia da célula.[10] Células de lévedos mutantes cunha reducida capacidade autofáxica morren rapidamente en situacións de nutrición deficiente.[11] O xeneAtg7 parece estar implicado na autofaxia mediada por nutrientes, e tal como se demostrou en estudos en ratos a autofaxia inducida pola falta de nutrientes está deteriorada en ratos deficientes en Atg7.[12]
A autofaxia exerce unha función na destrución dalgunhas bacterias que se encontran dentro da célula por tempo prolongado. Os patáxenos intracelulares comoMycobacterium tuberculosis poden persistir moito tempo dentro das células, xa que bloquean as accións normais que emprende a célula para desfacerse delas. Estimulando a autofaxia en células infectadas pode superarse este bloqueo, o que axuda a desfacerse dos patóxenos.[13] Ademais da "simple" destrución de patóxenos, tamén hai evidencias de que a autofaxia xoga un papel na detección de virus polo menos en certo tipo de células (células dendríticas plasmocitoides) utilizando os chamados receptores de recoñecemento de patróns de (PRR), os cales forman parte dosistema inmunitario innato.[14] Un caso é o do virus da estomatite vesicular, que se cre que é englobado en autofagosomas no citosol e trasladado aos endosomas, onde ten lugar a súa detección por un receptor membro dos PRR, que detecta ARN monocatenario. Despois da activación deste receptor, iníciase unha cascada de sinais intracelulares, que conducen á indución da produción de interferón entre outras citoquinas antivirais. Existe unha serie de virus e bacterias que alteran a vía autofáxica, para facilitar a súa propia replicación[15].
A autofaxia utilízase para destruír orgánulos danados, membranas celulares e proteínas, e pénsase que os fallos na autofaxia son unha das principais razóns para a acumulación de danos celulares e o envellecemento.
Tense proposto que un dos varios tipos demorte celular programada é unha autofaxia que orixina a total destrución da célula; porén, non existen probas concluíntes sobre o asunto.[16] Non obstante, a observación de que as células presentan características autofáxicas en áreas que están sufrindo morte celular programada levou a cruñar a frasemorte celular autofáxica (tamén coñecida comomorte celular citoplasmática oumorte celular de tipo II). Diversos estudos sobre ametamorfose dos insectos mostraron que as súas células experimentaban unha forma de morte celular programada que parece distinta doutras; e foi proposta como un exemplo de morte celular autofáxica.[17]
Non se sabe se a actividade autofáxica en células moribundas é o que realmente causa a morte celular ou se simplemente a autofaxia sucede como un proceso colateral. En moitas doenzas neurolóxicas, en certas vías de morte celular neuronal e despois dun dano neuronal, aparece na célula un número moi incrementado deautofagosomas. Non obstante, non se puido establecer unha relación causal entre a morte celular e a autofaxia. Non está claro se o incremento dos autofagosomas indica un incremento de actividade autofáxica ou un descenso no ritmo de fusión dos autofagosomas cos lisosomas.[9] Recentemente mesmo se suxeriu que a autofaxia podería ser en realidade un mecanismo de supervivencia beneficioso para a célula.[16]
