A anandamida deriva do metaboismo non oxidativo doácido araquidónico, unácido graxo omega-6esencial. Sintetízase a partir daN-araquidonoil fosfatidiletanolamina por múltiples vías.[5] É degradada principalmente poloencimaamida de ácido graxo hidrolase (FAAH), que converte a anandamida enetanolamina e ácido araquidónico. En consecuencia, os inhibidores da FAAH causan unha elevación dos niveis de anandamida e búscase utilizalos terapeuticamente.[6][7]
Os efectos da anandamida poden ocorer tanto nosistema nervioso central coma noperiférico. Estes distintos efectos prodúcense pola mediación principalmente doreceptor cannabinoide CB1 no sistema nervioso central, e do CB2 no periférico.[12] Estes últimos están principalmente implicados nas funcións dosistema inmunitario. Os receptores cannabinoides foron descubertos orixinalmente como sensibles ao Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC, xeralmente chamado THC), que é o principal cannabinoide psicoactivo docánnabis. O descubrimento da anandamida debeuse á investigación dos receptores CB1 e CB2, xa que era inevitable que houbese algún composto natural endóxeno que afectase a eses receptores.
A anandamida é tamén importante para aimplantación nos primeiros estadios doembrión cando está en forma deblastocisto noútero. Por tanto, os cannabinoides exóxenos como o Δ9-THC poderían influír en procesos durante os primeiros estadios do embarazo humano.[13] Hai un pico de anandamida noplasma durante aovulación e relaciónase positivamente co pico deestradiol e os niveis degonadotrofina, o que suxire que estes poden estar implicados na regulación dos niveis de anandamida.[14] En consecuencia, a anandamida foi proposta como unbiomarcador deinfertilidade, pero ata agora carece devalores preditivos para poder usala clinicamente.[15]
Os efectos beneficiosos agudos do exercicio físico (un estado eufórico e de benestar que se denominasubidón do corredor) parecen estar causados pola anandamida en ratos.[16] A anandamida é o precursor dunha clase de substancias activas fisioloxicamente chamadasprostamidas.[17] En 2007 descubriuse que a anandamida inhibe a proliferación de certasliñas celulares de cancro de mama humano in vitro.[18]
A anandamida atópase nochocolate xunto con dúas substancias que poderían imitar os efectos da anandamida, aN-oleoiletanolamina e aN-linoleoiletanolamina.[19]
Ademais, a anandamida e outros endocannabinoides atópanse noorganismo modeloDrosophila melanogaster (mosca do vinagre), aínda que non se atopou ningún receptor CB neste nin en ningún insecto.[20][21]
Tanto os receptores CB1 coma CB2 (aos cales se une a anandamida) parecen desempeñar un papel na identificación de interpretacións positivas e negativas do ambiente e escenario.[22] En modelos animais a anandamida é mediadora na interpretación de estímulos; concretamente, o optimismo e pesimismo en presenza de indicios ambiguos.[23] A anandamida altera a memoria de traballo en ratas,[24] mentres que o THC (o composto do cánnabis que tamén se une aos receptores CB1 e CB2) tamén crea un déficit na memoria de traballo.[25]
Esta relación da unión da anandamida aos CB1/CB2 pode afectar á neurotransmisión dedopamina,serotonina,GABA eglutamato.[26] Hai actualmente evidencias alentadoras, se ben embrionarias, para o uso do cánnabis medicinal no tratamento de varios trastornos psiquiátricos, pero os médicos deben ter presente consideracións de seguridade prescritiva e laboral á hora de iniciar a usar fórmulas con altas doses de THC.[27]
A anandamida inxectda directamente na estrutura cerebralprosencefálica relacionada coa recompensa, onucleus accumbens, potencia as respostas pracenteiras de ratas a un sabor asacarosa recompensante, e potencia a inxesta de comida tamén.[28] O aumento da anadamida parece incrementar o valor intrínseco da comida, non necesariamente por estimulación do apetito ou fame.[29]
A anandamida pode afectar á fame, sono, modulación da dor, memoria de traballo, identificación de novidades e interpretación do ambiente.[Cómpre referencia]
A anandamida endóxena está presente a niveis moi baixos e ten unhavida media moi curta debido á acción do encimaamida de ácido graxo hidrolase (FAAH), que o degrada aácido araquidónico eetanolamina libres. Os estudos enbácoros mostran os niveis dietarios de ácido araquidónico e outrosácidos graxos esenciais afectan aos niveis de anandamida e outros endocannabinoides no cerebro.[33] Nos ratos unha dieta alta en graxa incrementa os niveis de anandamida no fígado e incrementa alipoxénese.[34] A anandamida pode ser relevante para o desenvolvemento da obesidade, polo menos en roedores.
Oparacetamol (chamadoacetaminophen nos Estados Unidos e o Canadá) é combinado metabolicamente co ácido araquidónico pola FAAH para formarAM404.[35] Estemetabolito do paracetamol é un potenteagonista no receptorTRPV1 vainilloide, un débil agonista nos receptores CB1 e CB2, e un inhibidor da recaptación da anandamida. Como resultado, os niveis de anandamida no cerebro e resto do corpo son elevados. Deste xeito, o paracetamol actúa como unprofármaco para un metabolito cannabimimético. Esta acción pode ser parcial ou completamente reponsable dos efectosanalxésicos do paracetamol.[36][37]
A anandamida prefire ocolesterol e aceramida máis que outroslípidos de membrana, e o colesterol pode comportarse como unha molécula que se une a ela, e despois dunha interacción inicial mediada polo establecemento dunenlace de hidróxeno, o endocannabinoide é atraído cara ao interior damembrana plasmática, onde forma uncomplexo molecular co colesterol despois dunha adaptación da conformación funcional ao medio apolar da membrana, e desde alí, o complexo é dirixido ao receptor cannabinoide (CB1) e ao exterior.[40]
A anandamida a baixa dose ten un efectoansiolítico, mentres que nun estudo altas doses inxectadas directamente no fluído cerebral de ratos mostrou unha evidenteapoptose celular (morte celular programada) in vitro en vez denecrose.[42] Pero, ao contrario, outro estudo realizado en condicioós similares demostrou que se producía crecemento neuronal tanto in vitro coma in vivo.[43]
Osendocannabinoides poden alterar ahomeostase de vaias maneiras: aumentando a sensación de fame, favorecendo o incremento da inxestión de alimentos e cambiando o balance enerxético cara aoalmacenamento de enerxía. Obsévase unha diminución resultante do gasto de enerxía.[44]
Outro estudo en ratas atopou que a redución na sinalización de anandamida por sobreexpresión da FAAH no complexobasoolateral da amígdala parecía reducir fiablemente as medidas da ansiedade e niveis globais decorticosterona, unglicocorticoide primario en animais como aves, roedores, réptiles e anfibios, responsable daregulación da enerxía,respostas inmune eao estrés. Isto é similar ao principalglicocorticoide humano, ocortisol. A redución da anandamida na amígdala basolateral suprime ocomportamento do medo e promove aextinción do medo. Isto suxire un posible uso da anandamida nun futuro tratamento detrastornos psicolóxicos. Porén, é necesario facer mais estudos neste campo, xa que se cre neste momento que a redución na sinalización de anandamida implica os receptores CB1 así como interaccións GABAérxicas e glutamatérxicas.[45]
A transmisión glutamatérxica cortical pode ser modulada por endocannabinoides durante ahabituación ao medo e ao estrés.[46] A interacción glutamatérxica na amígdala basolateral crese que é responsable de cambios na ansiedade, e parece normalizar o comportamento similar á ansiedade inducido polo estrés. Un estudo indicou que a infusión do agonista do receptor de GluK1 ATPA na amígdala basolateral aumentaba a neurotransmisión GABAérxica, que actualmente se pensa que ten un importante papel na redución dos síntomas da ansiedade.[47]
Adicionalmente, os endocannabinoides, xunto coa anandamida, foron sinalados pola súa posible implicación no desenvolvemento daobesidade e os efectos daniños no metabolismo doslípidos e aglicosa, que poden contribuír á deficiencia e resistencia áinsulina, que son ambos factores de risco importantes para o desenvolvemento dediabetes mellitus tipo 2. O bloqueo de receptores CB1 mellora significativamente a resistencia a lípidos e o perfil lipídico en suxeitos obesos, pero tamén tiña o potencial de incrementar a acumulación de graxas polo incremento de consumo de alimentos, e favorecía a lipoxénese e a redución do gasto de enerxía. Isto pode afectar a sistemasaugas abaixo como opáncreas,fígado,tecido adiposo emúsculo esquelético, con inflamación e apoptose no caso do páncreas. A inhibición de CB1R con antagonistas restrinxidos perifericamente e agonistas inversos pode axudar no tratamento da neuropatía diabética e neuropatía. Os agonistas de CB2R poden ser prometedores para o tratamento da inflamación, a cal contribúe aos danos renais.[48]
Un caso curioso é o dunha muller escocesa cunha rara mutación no seuxene da FAAH que tiña como resultado niveis elevados de ananadamida era inmune á ansiedade, incapaz de experimentar medo e era insensible á dor. As queimaduras e cortes frecuentes que ela sufría debido á súahipoalxesia curaban máis rapidamente do que se esperaba.[50][51][52]
A anandamida tópica reduce a dor neuropática periférica por interacción cos receptores cannabinoides periféricos.[53]
↑1,01,1Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. (decembro de 1992). "Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor".Science258 (5090): 1946–1949.Bibcode:1992Sci...258.1946D.PMID1470919.doi:10.1126/science.1470919.
↑Martin BR, Mechoulam R, Razdan RK (1999). "Discovery and characterization of endogenous cannabinoids".Life Sciences65 (6–7): 573–595.PMID10462059.doi:10.1016/S0024-3205(99)00281-7.
↑Mechoulam R, Fride E (1995). "The unpaved road to the endogenous brain cannabinoid ligands, the anandamides". En Pertwee RG.Cannabinoid receptors. Boston: Academic Press. pp. 233–258.ISBN978-0-12-551460-6.
↑Gaetani S, Dipasquale P, Romano A, Righetti L, Cassano T, Piomelli D, Cuomo V (2009). "The endocannabinoid system as a target for novel anxiolytic and antidepressant drugs".International Review of Neurobiology85: 57–72.ISBN9780123748935.PMID19607961.doi:10.1016/S0074-7742(09)85005-8.
↑El-Talatini MR, Taylor AH, Konje JC (abril de 2010). "The relationship between plasma levels of the endocannabinoid, anandamide, sex steroids, and gonadotrophins during the menstrual cycle".Fertility and Sterility93 (6): 1989–1996.PMID19200965.doi:10.1016/j.fertnstert.2008.12.033.
↑Rapino C, Battista N, Bari M, Maccarrone M (2014). "Endocannabinoids as biomarkers of human reproduction".Human Reproduction Update20 (4): 501–516.PMID24516083.doi:10.1093/humupd/dmu004.
↑McPartland J, Di Marzo V, De Petrocellis L, Mercer A, Glass M (agosto de 2001). "Cannabinoid receptors are absent in insects".The Journal of Comparative Neurology436 (4): 423–429.PMID11447587.doi:10.1002/cne.1078.
↑Calabrese EJ, Rubio-Casillas A (maio de 2018). "Biphasic effects of THC in memory and cognition".European Journal of Clinical Investigation48 (5): e12920.PMID29574698.doi:10.1111/eci.12920.
↑Mahler SV, Smith KS, Berridge KC (novembro de 2007). "Endocannabinoid hedonic hotspot for sensory pleasure: anandamide in nucleus accumbens shell enhances 'liking' of a sweet reward".Neuropsychopharmacology32 (11): 2267–2278.PMID17406653.doi:10.1038/sj.npp.1301376.
↑Williams CM, Kirkham TC (xuño de 2002). "Observational analysis of feeding induced by Δ9-THC and anandamide".Physiology & Behavior76 (2): 241–250.PMID12044596.doi:10.1016/S0031-9384(02)00725-4.
↑Natarajan V, Reddy PV, Schmid PC, Schmid HH (agosto de 1982). "N-Acylation of ethanolamine phospholipids in canine myocardium".Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism712 (2): 342–355.PMID7126608.doi:10.1016/0005-2760(82)90352-6.
↑Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A, Andersson DA, Björk H, Alexander JP, et al. (setembro de 2005). "Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system".The Journal of Biological Chemistry280 (36): 31405–31412.PMID15987694.doi:10.1074/jbc.M501489200.
↑Sinning C, Watzer B, Coste O, Nüsing RM, Ott I, Ligresti A, et al. (decembro de 2008). "New analgesics synthetically derived from the paracetamol metabolite N-(4-hydroxyphenyl)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosatetra-5,8,11,14-enamide".Journal of Medicinal Chemistry51 (24): 7800–7805.PMID19053765.doi:10.1021/jm800807k.
↑Oddi S, Fezza F, Pasquariello N, D'Agostino A, Catanzaro G, De Simone C, et al. (xuño de 2009). "Molecular identification of albumin and Hsp70 as cytosolic anandamide-binding proteins".Chemistry & Biology16 (6): 624–632.PMID19481477.doi:10.1016/j.chembiol.2009.05.004.
↑Nicolussi S, Viveros-Paredes JM, Gachet MS, Rau M, Flores-Soto ME, Blunder M, Gertsch J (febreiro de 2014). "Guineensine is a novel inhibitor of endocannabinoid uptake showing cannabimimetic behavioral effects in BALB/c mice".Pharmacological Research80: 52–65.PMID24412246.doi:10.1016/j.phrs.2013.12.010.
↑Cernak I, Vink R, Natale J, Stoica B, Lea PM, Movsesyan V, et al. (May 2004). "The "dark side" of endocannabinoids: a neurotoxic role for anandamide".Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism24 (5): 564–578.PMID15129189.doi:10.1097/00004647-200405000-00011.
↑Kamprath, K.; Plendl, W.; Marsicano, G.; Deussing, J. M.; Wurst, W.; Lutz, B.; Wotjak, C. T. (marzo de 2009). "Endocannabinoids mediate acute fear adaptation via glutamatergic neurons independently of corticotropin-releasing hormone signaling".Genes, Brain and Behavior(eninglés)8 (2): 203–211.PMID19077175.doi:10.1111/j.1601-183X.2008.00463.x.
