No tecido cardíaco a neurotransmisión con acetilcolina ten efecto inhibitorio, polo que baixa a frecuencia cardíaca. Porén, a acetilcolina tamén se comporta como un neurotransmisor excitatorio nasunións neuromusculares do músculo esquelético.[4]
A acetilcolina foi identificada en 1914 porHenry Hallett Dale polas súas accións sobre o tecido cardíaco. Foi confirmada como neurotransmisor porOtto Loewi, que inicialmente lle dera a esta substancia o nome deVagusstoff porque a liberaba onervio vago. Ambos os dous recibiron opremio Nobel de Medicina de 1936 polo seu traballo. A acetilcolina foi o primeiro neurotransmisor que foi identificado.
A acetilcolina pode describirse quimicamente como unéster doácido acético e acolina coa fórmula CH3COOCH2CH2N+(CH3)3. Esta estrutura reflíctese no seu nome sistemático,2-acetoxi-N,N,N-trimetiletanaminio. Os seus receptores teñen unhas constantes elevadas de unión.
A acetilcolina ten funcións comoneuromodulador tanto no sistema nervioso periférico coma no central.
No sistema nervioso periférico, a acetilocolina activa os músculos, e é un neurotransmisor importante no sistema nervioso autónomo.
No sistema nervioso central, a acetilcolina e as neuronas asociadas forman o sistema neurotransmisor, chamado sistema colinérxico, que tende a causar accións antiexcitatorias.
fibras simpáticas preganglionares damedula suprarrenal, que se considera un ganglio simpático modificado; coa estimulación da acetilcolina, a medula suprarrenal liberaadrenalina (epinefrina) enoradrenalina (norepinefrina),
Micrografía donúcleo basal (de Meynert), que produce acetilcolina no sistema nerviosos central.Tinguidura LFB-HE (luxol azul rápido-hematoxilina-eosina).
No sistema nervioso central, a acetilcolina ten varios efectos comoneuromodulador sobre a plasticidade, excitación esistema de recompensa. A acetilocolina ten un importante papel no reforzamento das percepcións sensoriais cando se desperta[5] e para manter a atención.[6]
Danos no sistema colinérxico (produtor de acetilcolina) do cerebro foron asociados con déficits de memoria asociados coaenfermidade de Alzheimer.[7]A acetilcolina promove os movementos oculares rápidos no sono.[8]
Además, a acetilcolina actúa como un importante transmisor "interno" nocorpo estriado, que é parte dosganglios basais. Está relacionado por un gran conxunto deinterneuronas condendritas lisas coñecidas comoneuronas activas tónicas ou TANs.
A acetilcolina tamén ten o efecto sobre as neuronas de causar unha lentadespolarización[12] ao bloquear as correntes tonicamente activas de K+, que incrementan a excitabilidade neuronal. Alternativamente, a acetilcolina pode activar condutancias non específicas de catións para excitar directamente ás neuronas.[12] Un efecto sobre os receptores muscarínicos de acetilcolina M4 postsinápticos é abrir unhacanle de potasio rectificante entrante (inward-rectifier potassium ion channel ou Kir) e causar inhibición.[13] A influencia da acetilcolina sobre tipos específicos de neuronas pode depender da duración da estimulación colinérxica. Por exemplo, a exposición transitoria á acetilcolina (ata de varios segundos) pode inhibir asneuronas piramidais corticais por medio dos receptores muscarínicos M1 que están ligados ás subunidades alfa daproteína G do tipo Gq. A activación do receptor M1 pode inducir a liberación de calcio dos seus depósitos intracelulares, o cal despois activa unha condutancia de potasio activada por calcio, que inhibe o disparo de impulsos nerviosos nas neuronas piramidais.[14] Por outra parte, a activación dos receptores M1 tónicos é fortemente excitatoria. Así, a acetilcolina que actúa nun tipo de receptor pode ter múltiples efectos sobre a mesma neurona postsináptica, dependendo da duración da activación do receptor.[15] Experimentos recentes en comportamento animal demostraron que as neuronas corticais experimentan cambios tanto transitorios coma permanentes nos niveis locais de acetilcolina durante o comportamento por detección de sinal (cue-detection).[16]
No córtex cerebral, a cetilcolina tónica inhibe a capa 4 deneuronas espiñosas medias, as principais dianas dos impulsos talamocorticais mentres se excitan as células piramidais nas capas 2/3 e 5.[13] Isto elimina os impulsos sensoriais febles na capa 4 e amplifica os impulsos que chegan ás capas 2/3 e L5 dos microcircuítos excitatorios. Como resultado, estes efectos específicos de capa da acetilcolina poderían funcionar mellorando a proporción de sinal de ruído do procesamento cortical.[13] Ao mesmo tempo, a acetilcolina actúa a través dos receptores nicotínicos excitando certos grupos de interneuronas inhibitorias no córtex, que posteriormente moderan a actividade cortical.[17]
Unha función ben coñecida da acetilcolina no córtex é incrementar a sensibilidade aos estímulos sensoriais, unha forma de aumentar aatención. Os incrementosfásicos de acetilcolina durante a estimulación visual,[18] auditivos[19] e somatosensoriais[20] incrementan a frecuencia de "disparo" das neuronas nos correspondentes córtex sensoriais primarios. Cando as neuronas colinérxicas no prosencéfalo basal se lesionan, a capacidade dos animais de detectaren os sinais visuais vese afectada de forma intensa e persistente.[21] Nese mesmo estudo, a capacidade dos animais de rexeitaren correctamente ensaios sen obxectivo (non-target) non era afectada, o que apoia a interpretación de que a acetilcolina fásica facilita a sensibilidade aos estímulos. Observando os efectos da acetilcoina nas conexións talamocorticais, que son unha vía coñecida de información sensorial, comprobouse que a aplicación in vitro doagonista colinérxicocarbacol no córtex auditivo dos ratos aumentaba a actividade talamocortical.[22] Ademais, Gil et al. (1997) aplicarun un agonista colinérxico diferente, anicotina, e encontraron que a actividade aumentaba nassinapses talamocorticais.[23] Este descubrimento proporciona máis evidencias do papel facilitador da acetilcolina na transmisión de información sensorial desde otálamo a rexións selectivas do córtex.
Unha función adicional suxerida para a acetilcolina no córtex é a supresión da transmisión da información intracortical. Gil et al. (1997) aplicaron o agonista colinérxicomuscarina a capas neocorticais e encontraron que se deprimían ospotenciais possinápticos excitatorios entre as sinapses intracorticais.[23] A aplicación in vitro do agonista colinérxico carbacol ao córtex auditivo do rato suprimía tamén a actividade intracortical.[22] O rexistro óptico cunha tinguidura sensible á voltaxe en preparacións de córtex visual de ratas demostraron unha supresión significativa na extensión intracortical da excitación en presenza de acetilcolina.[24]
Algunhas formas de aprendizaxe e plasticidade no córtex parecen depender da presenza da acetilcolina. Bear et al. (1986) encontraron que o típico remapeo sináptico nocórtex estriado (visual) que ocorre durante adeprivación monocular reducíase cando hai unha diminución das proxeccións colinérxicas a esa rexión do córtex.[25] Kilgard et al. (1998) encontraron que a estimulación repetida doprosencéfalo basal, que é unha fonte primaria de neuronas de acetilcolina, acompañado coa presentación dun ton a unha frecuencia específica, orixinaba o remapeo docórtex auditivo para axeitarse mellor ao procesamento dese ton.[26] Baskerville et al. (1996) investigaron o papel da acetilcolina naplasticidade dependente da experiencia ao deprimir os impulsos colinérxicos en certas zonas da capa catro do córtex somatosensorial das ratas.[27] Os animais con diminución colinérxica tiñan unha cantidade significativamente reducida de plasticidade de emparellar as sensacións dos seus bigotes. Ademais das áreas corticais, Crespo et al. (2006) encontraron que a activación de receptores nicotínicos e muscarínicos nonúcleo accumbens é necesario para a adquisición de determinadas tarefas.[11]
A acetilcolina tamén inflúe nos resultados de ensaios sobre inseguridade esperada no ambiente (expected uncertainty in the environment) realizados enprimates con niveis alterados farmacoloxicamente (por exemplo en Witte et al., 1997) e cirurxicamente (por exemplo en Voytko et al., 1994) de acetilcolina.[28][29][30] O resultado foi atopado tamén naenfermidade de Alzheimer (Parasuraman et al., 1992) e en fumadores despois do consumo de nicotina (un agonista da acetilcolina).[31][32].
A acetilcolina sintetízase en certas neuronas polosencimascolina acetiltransferase a partir dos compostoscolina eacetil-CoA. As neuronas colinérxicas poden producir acetilcolina e almacenala en vesículas.[33] Un exemplo de área central colinérxica é o núcleo basal de Meynert noprosencéfalo.
O encimaacetilcolinesterase converte a acetilcolina nosmetabolitos inactivoscolina eacetato. Este encima é abundante nafenda sináptica, e o seu papel na rapidez da eliminación (aclaramento) da acetilcolina libre na sinapse é esencial para a correcta función muscular. Certasneurotoxinas funcionaninhibindo a acetilcolinesterase, orixinando un exceso de acetilcolina naunión neuromuscular, causando a parálise dos músculos necesarios para a respiración e parando o latexo cardíaco.
Hai dúas clases de receptores de acetilcolina, os receptores nicotínicos da acetilcolina (nAChR) e os receptores muscarínicos da acetilcoina (mAChR). Foron nomeados pololigando usado para activar os receptores.
Os receptores nicotínicos da acetilcolina sonreceptores ionotrópicos permeables ao iónssodio,potasio, ecalcio. Son estimulados polanicotina e a acetilcolina. Hai dous grandes tipos, o de tipo muscular e o de tipo neuronal. O primeiro pode ser bloqueado selectivamente polocurare e o último polohexametonio. A principal localización dos receptores nicotínicos son as placas motoras terminais domúsculo, ganglios autónomos simpáticos e parasimpáticos, e no sistema nervioso central.[34]
A doenzamiastenia gravis, caracterizada por debilidade muscular e fatiga, ocorre cando o corpo produce de forma inapropiadaanticorpos contra os receptores nicotínicos da acetilcolina, e deste modo inhibe a correcta transmisión de sinais por acetilcolina. Co tempo, aplaca motora terminal queda destruída. As drogas que inhiben competitivamente a acetilcolinesterase (como neostigmina, fisostigmina, ou a piridostigmina) son efectivas no tratamento deste trastorno, xa que permiten que a acetilcolina liberada endoxenamente teña máis tempo para interaccionar cos seus respectivos receptores antes de ser inactivada pola acetilcolinesterase naunión comunicante.
Os receptores muscarínicos sonmetabotrópicos, e afectan ás neuronas durante un longo lapso de tempo. Están estimulados pormuscarina e acetilcolina, e bloqueados poratropina. Os receptores muscarínicos encóntranse no sistema nervioso central e no periférico, no corazón, pulmóns, tracto xenitourinario superior e glándulas sudoríparas. Os extractos da plantaAtropa belladonna conteñen atropina, e este bloqueante dos receptores muscarínicos da acetilcolina dilata aspupilas. Agora, a acetilcolina utilízase ás veces na cirurxía dascataratas para producir unha rápida constrición da pupila. Debe ser administrada intraocularmente porque acolinesterasecorneal metaboliza a acetilcolina administrada topicamente antes de que difunda no ollo. Drogas similares utilízanse para inducir amidríase (dilatación pupilar), naresucitación cardiopulmonar e en moitas outras situacións.
Bloquear, dificultar ou imitar a acción da acetilcolina ten moitos usos en medicina. As drogas que actúan sobre o sistema da acetilcolina son agonistas dos receptores, que estimulan o sistema, ou antagonistas, que o inhiben.
Os agonistas e antagonistas dos rceptores de acetilcolina poden tamén ter un efecto directo sobre os receptores ou exerceren os seus efectos indirectamente; por exemplo, afectando ao encimaacetilcolinesterase, que degrada o ligando do receptor. Os agonistas incrementan o nivel de activación do receptor, e os antagonistas redúceno.
Como os receptores de acetilcolina α4β2 están reducidos no Alzheimer, as drogas queinhiben a acetilcolinesterase, como agalantamina hidrobromuro (un inhibidor da colinesterase reversible e competitivo), utilízanse comunmente no seu tratamento.
Son drogas que imitan á acetilcolina no receptor. En doses baixas, estimulan os receptores, en doses altas adormécenos debido ao bloqueo da despolarización.
A maioría dos agonistas dos receptores da acetilcolina que actúan indirectamente funcionan inhibindo oencimaacetilcolinesterase. A acumulación resultante de acetilcolina causa a continua estimulación dos músculos, glándulas, e sistema nerviosos central.
As seguintes substancias inhiben reversiblemente o encimaacetilcolinesterase (que degrada a acetilcolina), e deste modo incrementan os niveis de acetilcolina.
Edrofonio (atrasa as crises miasténicas e colinérxicas)
Neostigmina (xeralmente usada para reverter o efecto de bloqueantes neuromusculares utilizados naanestesia, ou menos ferecuentemente namistenia gravis)
Compostos orgánicos mercuriais, como ometilmercurio, teñen unha grande afinidade porgrupos sulfhidrilo, que causa a disfunción do encima colina acetiltransferase. Esta inhibición pode causar deficiencia de acetilcolina, e pode ter consecuencias sobre a función motora.
Atoxina botulínica actúa suprimindo a liberación de acetilcolina; e o veleno da arañaviúva negra (Latrodectus) (alfa-latrotoxina) ten os efectos contrarios. A inhibición da acetilcolina causa aparálise. Cando nos pica a viúva negra, experimentamos unha perda das reservas de acetilcolina. Cando as reservas están case esgotadas, os músculos empezan a contraerse, e ocorre a parálise.
↑Campbell, N. A.; Reece, J. B. (2002). "48".Biology (6th ed.). San Francisco, CA: Pearson Education, Inc. pp. 1037.ISBN0-8053-6624-5.
↑Jones, BE (2005). "From waking to sleeping: neuronal and chemical substrates".Trends in pharmacological sciences26 (11): 578–86.PMID16183137.doi:10.1016/j.tips.2005.09.009.
↑Himmelheber, AM; Sarter, M; Bruno, JP (2000). "Increases in cortical acetylcholine release during sustained attention performance in rats".Brain research. Cognitive brain research9 (3): 313–25.PMID10808142.doi:10.1016/S0926-6410(00)00012-4.
↑Bear MF, Singer W (1986). "Modulation of visual cortical plasticity by acetylcholine and noradrenaline".Nature320 (6058): 172–6.PMID3005879.doi:10.1038/320172a0.
↑Acetylcholine as a neurotransmitter. University of Washington - School of Medicine[1]
↑Katzung, B.G. (2003).Basic and Clinical Pharmacology (9th ed.). McGraw-Hill Medical.ISBN0-07-141092-9.
↑Nałecz, Ka; Miecz, D; Berezowski, V; Cecchelli, R (2004). "Carnitine: transport and physiological functions in the brain".Molecular aspects of medicine25 (5–6): 551–67.ISSN0098-2997.PMID15363641.doi:10.1016/j.mam.2004.06.001.
