Yn1990, doe't Danes alve jier wie, die seaudysje foar in rol yn infilm fan 'e ferneamderegisseurMiloš Forman. Hoewol't se dy rol net krige, waard se neitiid wol frege foar ferskate filmprojekten fan studinten oan Amerikaanske filmopliedings. Yn1992 hie se har earste grutte rol yn 'etillefyzjefilmDudley, depilotôflevering foar in nea opnommenkomeedzjesearje mei deselde namme, meikomykDudley Moore yn 'e haadrol. Datselde jiers hie se in gastrol asmoardzjend tinerfamke yn in ôflevering fan 'eplysjesearjeLaw & Order. Yn1993 spile se yn in ôfleveringThe Coming Out of Heidi Leiter fan 'e rigeLifestories: Families in Crisis, dy't pas yn1994 útstjoerd waard.
Danes har trochbraak kaam mei har rol as de fyftjinjierrige Angela Chase yn 'edramarigeMy So-Called Life, dy't rûn fan1994 oant1995. Foar dizze rol wûn se har earsteGolden Globe en inYoung Artist Award, en waard se nominearre foar inEmmy. Dêrtoch koe se letter yn1994 de rol fan Beth March spylje yn 'e filmadaptaasje fan 'e bekenderomanLittle Women. Oare films dêr't Danes yncast waard fanwegen har optreden ynMy So-Called Life, wieneHome for the Holidays (1995),I Love You, I Love You Not (1996) enTo Gillian on Her 37th Birthday (1996), wêrmei't se in twaddeYoung Artist Award binnenhelle. Ek yn1996 krige Danes har earste haadrol yn in film, doe't se de rol Julia fertolke yn 'e ferfilmingRomeo + Juliet fanShakespeare synstikRomeo en Julia. De aktearprestaasje dy't hja yn dy film levere, trune regisseurBaz Luhrmann oan om har op 'e âldens fan sechstjin jier te omskriuwen as "deMeryl Streep fan har generaasje".
Yn1997 spile Danes inmishannele troude frou yn 'e filmThe Rainmaker, ûnder rezjy fanFrancis Ford Coppola. Teffens hie se dat jiers in rol ynU Turn, fan regisseurOliver Stone. Yn1998 fertolke se de rol fan Cosette yn in ferfilming fanLes Misérables en inswiere tinerdochter út inPoalskymmigrantegesin ynPolish Wedding. Yn1999liende se har stim oan it haadpersonaazje yn 'e animaasjefilmPrincess Mononoke, en hie se rollen yn 'e filmsThe Mod Squad enBrokedown Palace. Nei't se yn fiif jier tiid yn trettjin films spile hie, loek Danes har yn2000 tydlik út 'efilmyndustry werom om har ta te lizzen op har stúdzje oan 'eUniversiteit fan Yale.
Danes hat sein dat se foar it earst troch in jonge tute waard yn in ôflevering fanMy So-Called Life. Se kriget alpsychoterapy sûnt se seis jier is, en beskôget dat as"... in handich helpmiddel[...] foar selsrefleksje en om wat ynsjoch te krijen." Yn1997 kaam se op har eigen jierdeisfeest yn 'e kunde mei deAustralyskesjongerBen Lee, mei wa't se seis jier in relaasje hie oant it yn2003 útrekke. Fan2004 oant2006 hie Danes in relaasje mei akteurBilly Crudup, har tsjinspiler út 'e filmStage Beauty. Dêrmei makke Danes harsels net populêr yn 'emedia en by defans, mei't Crudup foar har syn doetiidske freondinneMary-Louise Parker, dy'tswier fan him wie, yn 'e steek liet.
