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Grenville devient bientôt un proche allié du Premier ministre, son cousinWilliam Pitt le Jeune, et entre au gouvernement comme Chef du Secrétariat pour l'Irlande de 1782 à 1783, Trésorier des Forces armées (« Paymaster of the Forces », en anglais) de 1784 à 1789 et Vice-président du Bureau du Commerce (« Board of Trade », en anglais) de 1786 à 1789. En 1789, il est brièvementSpeaker de la Chambre des Communes, avant de rejoindre le Cabinet comme ministre de l'Intérieur (« Home Secretary », en anglais). Il devient leader de laChambre des lords (1790-1801), quand il est élevé à la pairie l'année suivante avec le titre deBaron Grenville, et Président du Bureau de Contrôle (« Board of Control », en anglais) de 1790 1793. En 1791, il succède auduc de Leeds commeSecrétaire d'État aux Affaires étrangères puis devient Vérificateur des comptes de l'Échiquier (« Auditor of the Exchequer », en anglais) de 1794 à 1834. La décennie que Grenville passe aux Affaires étrangères est une période dramatique, qui voit se développer lesGuerres de la Révolution française. Durant la guerre, Grenville est le chef du parti qui défend l'idée d'une intervention militaire sur le continent comme clef de la victoire, contre la faction d'Henry Dundas, qui favorise la guerre maritime et dans les colonies. Grenville quitte ses fonctions lors du départ de Pitt en 1801 sur la question de l'émancipation des Catholiques.
Durant les années qui suivent, Grenville se rapproche du chef de l'oppositionwhigCharles James Fox, et, quand Pitt retrouve la tête du gouvernement en 1804, Grenville n'en fait pas partie. Après la mort de Pitt en 1806, Grenville prend la direction du « Ministère de tous les talents », une coalition comprenant les partisans de Grenville, lesWhigs « foxites » (partisans de Fox) et les partisans de l'ancien Premier ministreLord Sidmouth. Grenville, au poste dePremier Lord au Trésor, et Fox, auxAffaires étrangères, en sont les deux chefs. Le Cousin de Grenville,William Windham, est secrétaire d'État à la Guerre et aux Colonies, et son jeune frère,Thomas Grenville, brièvement Premier Lord de l'Amirauté. Renversé au bout d'un an, ce Ministère aura, finalement, accompli peu de choses, échouant aussi bien à faire la paix avec la France qu'à accomplir l'émancipation des Catholiques (cette question aboutit au renvoi du gouvernement en mars 1807). Il a connu, cependant, un succès significatif avec l'abolition de latraite négrière en 1807.
Dans les années qui suivent la chute du ministère, Grenville demeure dans l'opposition, maintenant son alliance avecLord Grey et lesWhigs, critiquant l'intervention en Espagne et, avec Grey, refusant de rejoindre le gouvernement deLord Liverpool en 1812. Dans les années d'après-guerre, Grenville se rapproche peu à peu desTories, mais sans jamais rejoindre le gouvernement. Sa carrière politique s'achève à la suite d'une attaque en 1823.
Grenville a également rempli les fonctions deChancelier de l'Université d'Oxford de 1809 à sa mort en 1834. Créé pour lui (1790), le titre deBaron Grenville s'éteint à sa mort en 1834.
En septembre 1806, à la mort de Fox, Lord Howick lui succède aux Affaires étrangères et comme leader de la Chambre des communes, tandis queThomas Grenville succède à Howick à l'Amirauté. Lord Fitzwilliam devientministre sans portefeuille, et Lord Sidmouth lui succède commeLord President, tandis queLord Holland succède à Sidmouth commeLord Privy Seal.