Levirus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 ou simplementVIH dans le langage courant ; en anglais,human immunodeficiency viruses-1 ouHIV-1), dont le nom scientifique depuis 2023 estLentivirus humimdef1, est uneespèce derétrovirus infectant l'humain et responsable dusyndrome d'immunodéficience acquise (sida), qui est un état affaibli dusystème immunitaire le rendant vulnérable à de multiplesinfections opportunistes.
La transmission du VIH par plusieurs fluides corporels (sang, sécrétions vaginales,sperme (même sécrétion avant éjaculat) oulait maternel) fait que le sida est aujourd'hui considéré comme unepandémie ayant causé la mort d'environ 32 millions de personnes entre1981 (date de la première identification de cas de sida) et2018[2].
Il existe aujourd’hui des traitementsantirétroviraux luttant contre le VIH en bloquant l’évolution de la maladie, et en empêchant sa transmission à un partenaire (à condition de suivre rigoureusement son traitement et d’obtenir une charge virale dite indétectable). Par conséquent lamortalité et lamorbidité est fortement réduite, si bien qu’un patient sous traitements antiviraux (bi-thérapie ou tri-thérapie) a une espérance de vie égale à celle d’une personne non atteinte par la maladie. Cependant il n'existe à l'heure actuelle aucunvaccin ou traitement définitif. Le moyen de lutte le plus efficace reste donc la prévention, qui passe notamment par lesrapports sexuels protégés et laconnaissance de son statut sérologique de manière à éviter d'infecter autrui.
Les débuts de l'épidémie de sida datent du, quand leCDC américain annonce une recrudescence, dans les villes deLos Angeles,San Francisco etNew York, de cas depneumonies àPneumocystis jirovecii et desarcomes de Kaposi (travaux deLinda Laubenstein notamment)[3],[4]. Ces deux maladies ont pour particularité d'affecter les personnesimmunodéprimées. Il est justement remarqué que, chez ces patients, le taux delymphocytes T4 est en chute libre. Ces cellules jouent un rôle essentiel dans lesystème immunitaire. Les premiers malades sont toushomosexuels, ce qui fait que ce syndrome, qui ne portait pas encore le nom de sida, est provisoirement appelé lesyndrome gay oucancer gay. Une des premières causes suggérées de cette immunodépression est lepoppers, unvasodilatateur très utilisé chez les homosexuels[5]. Mais, dans les mois qui suivent, d'autres personnes sont infectées, destoxicomanes par injections, deshémophiles et desHaïtiens. Cette découverte révèle que le poppers n'est pas la cause, et une origine infectieuse est de plus en plus admise. Il reste alors à trouver l'agent infectieux.
L'origine virale est privilégiée, eu égard aux modes de transmission alors identifiés (sanguin[6] et sexuel). Plusieurs virus sont mis en cause[7], mais on s'aperçoit qu'ils ne sont qu'une conséquence.Robert Gallo et son équipe, qui ont découvert le premierrétrovirus humain, leHTLV-1, pensent qu'unmutant de ce dernier est la cause du sida. Il explique cela par le fait que le HTLV-1 fait proliférer les lymphocytes T4, cet agent infectieux faisant l'inverse, une mutation peut donc en être la cause. Cette hypothèse est renforcée par le fait que certains des cas haïtiens sont positifs à un test de dépistage du HTLV-1. Cette positivité se révèlera être causée par unbiais, le HTLV-1 étant très présent à Haïti[5].
En1983,Robert Gallo n'est pas parvenu à isoler le virus dans les échantillons sanguins de patients atteints du sida. Willy Rozenbaum pense alors que chez les malades du sida, la plupart des cellules infectées sont détruites et que c'est la raison du manque de résultats dans ces tentatives d'isolement du virus. Il a alors l'idée de chercher le virus dans un organe riche enlymphocytes, lesganglions lymphatiques de personnes malades mais qui ne sont pas encore en phase de sida. En janvier 1983, Willy Rozenbaum prélève un échantillon d'un patient atteint d'unelymphadénopathie, pathologie identifiée comme unemaladie opportuniste du stade pré-sida. L'échantillon est mis en culture etFrançoise Barré-Sinoussi découvre une activité detranscriptase inverse, confirmant la présence d'un rétrovirus. Uneapoptose apparaît et l'adjonction deglobules blancs à la mise en culture relance alors l'activité de transcriptase inverse. Un examen aumicroscope électronique a permis de visualiser, pour la première fois, le virus[8], le 4 février 1983.
Après une prise de contact avec Robert Gallo, pour un échange d'informations, l'équipe de l'Institut Pasteur confirme que le virus identifié chez le patient lymphadénopathique n'est pas le HTLV-1[8]. Ce nouveau rétrovirus est alors appeléLymphadenopathy Associated Virus (LAV) et les résultats sont publiés dansScience le[9]. À ce stade, le lien entre le LAV et le sida n'est pas clairement établi par l'équipe de Luc Montagnier. Luc Montagnier et David Klatzmann découvrent que ce virus détruit leslymphocytes T4 (LT4) avec lesquels il est mis en culture. On savait que le nombre de LT4 diminuait beaucoup chez les malades atteints desida. Le LAV était donc sûrement l'agent provoquant le sida.
L'équipe de Robert Gallo publie le, dansScience, les résultats de l'isolement d'un virus qu'elle considère comme responsable du sida et le nomme HTLV-3[10], qui s'avèrera, bien plus tard, provenir d'un échantillon envoyé par l'Institut Pasteur. L'équipe de Jay A. Levy àSan Francisco fait de même le et trouve plusieursrétrovirus, qu'elle nommeAIDS-associated retroviruses (ARV)[11].
Pendant un temps, les trois dénominations HTLV-3, LAV et ARV cohabiteront. En1986, le sigle VIH (ou HIV) est choisi.
L’équipe de l’Institut Pasteur et celle de Robert Gallo ont d’abord volontiers échangé réflexions, informations et matériels biologiques : l’urgence des enjeux sanitaires, des considérations stratégiques de part et d’autre, et des relations personnelles y avaient d’abord concouru. Divers comportements de l’équipe américaine commencent par étonner les Français, puis finissent par éroder leur confiance qui pâtit beaucoup de la conférence de presse organisée par le HHS le 23 avril 1984 quand la secrétaire américaine à la Santé Margaret Heckler affirma que Robert Gallo avait découvert le virus du sida. C’est à l’occasion de cette même conférence que les Américains annoncèrent la prochaine distribution d’un test de diagnostic[12] pour lequel Gallo et leHHS avaient déposé une demande d’enregistrement juste quelques heures auparavant. Or l’Institut Pasteur avait déposé une demande de brevet de test de dépistage devant le Bureau américain des brevets le 5 décembre 1983. Cette demande s’était heurtée à un premier refus pour des raisons administratives. Tandis qu’une deuxième demande se voit refusée, la demande de Gallo et du HHS est acceptée en mai 1985[13]. C’est ce traitement inégal concernant les brevets qui conduira l’Institut Pasteur à engager quatre actions en justice[14]. La polémique scientifique concernant la priorité des découvertes, qui faute d’éléments définitivement concluants à l’époque, ne faisait que commencer, allait trouver dans ces actions judiciaires un écho tout autant qu’un point d’appui[15] : l’enjeu financier considérable représenté par les royalties dues sur la vente des tests sera une des clefs de cette controverse. La presse généraliste, surtout américaine, interviendra plutôt[16] dans un deuxième temps pour relancer la controverse, en n’hésitant pas à soulever des soupçons defraudes scientifiques à l’encontre de Robert Gallo et d’un de ses collègues[17],[18].
L’Institut Pasteur porte d’abord plainte contre le NIH[19] le 13 décembre 1985 car il pense que la souche utilisée pour mettre au point le test VIH américain a été conçue à partir de la souche envoyée par Montagnier à Gallo. L’Institut Pasteur demande au tribunal de reconnaître que le National Cancer Institute, où travaille Gallo, a violé un contrat en faisant une utilisation commerciale du virus Lav qui leur avait été pourtant transmis à seule fin d’étude. Pasteur demandait également au tribunal d’affirmer la priorité de leur découverte du virus du sida et de les déclarer seuls bénéficiaires des royalties sur les tests de dépistage développés à partir de celui-ci. L’Institut Pasteur perd en première instance pour des raisons formelles qui seront invalidées en appel en mars 1987 quelques jours seulement avant un compromis[20],[21] dont le premier effet est de mettre un terme aux différentes actions judiciaires entreprises — le procès auprès de l’United States Court of Claims principalement, mais aussi les actions auprès de l’office américain des brevets (USPTO) ou au titre de laFOIA. Le différend ne se règle donc pas par une décision de justice mais par un compromis entre les parties (« out of court agreement »), paraphé solennellement le, lors d’une rencontre entre leprésident des États-Unis,Ronald Reagan, et lePremier ministre français de l’époque,Jacques Chirac[22]. L’accord n’est toutefois définitivement[23] signé que le 4 décembre 1987 : la question de la priorité est résolue en qualifiant Gallo et Montagnier de « co-découvreurs » du virus du sida ; les Français renoncent aux redevances déjà encaissées par leurs adversaires américains ; les redevances associées sont partagées entre les instituts américains alors que, en Europe, elles reviennent intégralement à l’Institut Pasteur[24]. Les deux parties se sont en outre mises d’accord sur une chronologie des découvertes, Gallo et Montagnier s’engageant à ne publier aucune déclaration qui contredirait cecanon[25].
Le 19 novembre1989 dans leChicago Tribune,John M. Crewdson signe un très long article intituléThe Great AIDS Quest-science under the microscope : Robert Gallo y est, au mieux, accusé d’avoir fait une erreur en contaminant sa souche avec celle de l’Institut Pasteur et, au pire, d’être coupable defraude scientifique. Par la suite, différents articles de Crewdson[26] ou d’autres personnes[27] suivent, relançant la controverse, ce qui conduit les autorités américaines à diligenter plusieurs enquêtes administratives, tandis qu’une commission parlementaire menée par le démocrate John Dingell lancera aussi des investigations poussées[28]. Dans une lettre publiée le 30 mai1991 dans la revue Nature, Gallo reconnaît — de façon alambiquée — que la souche utilisée par les NIH a été contaminée par celle de l’Institut Pasteur ; il dément toute fraude scientifique[24],[29]. Au cours de l’été 1991, un rapport préliminaire de l’OSI disculpe Gallo de toute accusation de mauvaise conduite tout en le critiquant pour avoir censuré certains articles ; l’OSI se montre plus sévère à l’égard de Mikulas Popovic, qui, refusant le rôle de bouc émissaire, révèlera en septembre 1991 que le professeur Gallo lui aurait demandé de ne pas faire référence au virus envoyé quelques mois plus tôt par l’Institut Pasteur. En janvier 1992[30], l’OSI, dans son rapport final, reconnaît Popovic coupable de mauvaise conduite scientifique (sans pour autant l’exclure des NIH) mais acquitte Gallo au bénéfice du doute. Le rapport est contesté par une commission d’évaluation. Le 10 février 1992, leChicago Tribune confirme les « falsifications » américaines sur la découverte du virus du sida. Le 17 juillet 1992, les États-Unis rejettent la demande française de renégociation de l’accord de mars 1987[31]. L’arrivée à la présidence des États-Unis deBill Clinton va infléchir le cours de la controverse : la directrice du NIH est remplacée (par le docteurHarold Varmus), l'enquête de l’ORI débloquée et les négociations pour une réévaluation des royalties sur les tests reprises. En décembre 1992[32], le professeur Gallo, disculpé de toute accusation de vol, est reconnu coupable — par le Bureau de l'intégrité de la recherche (ORI) du ministère de la Santé — de « mauvaise conduite scientifique » pour avoir omis de créditer les apports de l’équipe de Montagnier dans ses propres travaux[33]. Gallo fit ensuite appel de cette décision. En novembre 1993, l’ORI choisit d’abandonner l’enquête avant même que Gallo ait été entendu par le bureau d’appel : Popovic ayant été disculpé de toute faute quelque temps auparavant par le bureau d’appel, l’ORI — comme tous les observateurs — anticipa qu’il en serait de même pour Gallo[34],[35].
En janvier 1994 l’Inspecteur Général du HHS préconise que Gallo soit poursuivi — au pénal — par leprocureur des États-Unis de l’État du Maryland qui refuse de se saisir de l’affaire.
Finalement, et à la suite notamment d'unInvestigative Memorandum de l’inspecteur général June Gibbs Brown daté du 6/10 juin, des institutions fédérales américaines reconnaissent, le 11 juillet1994, que la découverte du VIH est purement française et que Robert Gallo est coupable de fraude scientifique[24]. Ce même 11 juillet, le conseil d’administration de la Fondation franco-américaine (créée par l’accord de mars 1987) reconnaît la priorité des chercheurs français et institue une répartition des redevances plus favorable à l’Institut Pasteur. En octobre 2010 cette affaire connaît un nouvel épisode mineur opposant l’Institut Pasteur aux laboratoires Abbott[36]. La reconnaissance de cette paternité est confirmée en2008 par leComité Nobel, lorsqu’il attribue le Prix Nobel de Médecine à Luc Montagnier et Françoise Barré-Sinoussi, sans mentionner les travaux de Robert Gallo sur le sujet[37]. Lors d’un entretien, peu de temps après l’attribution des Nobel, Robert Gallo se déclare« déçu » de ne pas être également honoré, mais considère que tous les récipiendaires méritent ce prix[38].
À côté de la controverse, la recherche continue et le LAV est étudié sous tous les aspects : plusieurs points sont alors démontrés, comme le fait qu'il est totalement différent du HTLV-1 ―oncovirus poussant les lymphocytes T à se multiplier, alors que le LAV les tue. Avec la coopération du CDC, l'équipe de l'Institut Pasteur renforce de plus en plus l'hypothèse que le VIH est la cause du sida, ce qui est depuis considéré comme un fait avéré par la communauté scientifique. En janvier1985, le séquençage du LAV est réalisé par une équipe de l'Institut Pasteur, qui publie ses résultats dansCell[39]. C'est cette même année qu'a été confirmée l'identité commune entre les trois virus LAV, HTLV-3 et ARV.
Le, les résultats de l'étude d'un patient venant d'Afrique de l'Ouest sont publiés, dansScience, par l'équipe de Luc Montagnier, en collaboration avec des médecinsportugais. Les examens ont permis d'identifier un nouveau type de LAV, le LAV-2[40]. Le séquençage du nouveau virus est réalisé l'année suivante, ainsi que la mise au point d'un test de dépistage.
En 1986, le LAV (ainsi que les autres dénominations) est officiellement renommé en virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le LAV-1 devient le VIH-1, et le LAV-2, leVIH-2.
La communauté internationale prend conscience de la gravité de l'épidémie qui se transforme rapidement enpandémie et c'est ainsi que, le, l'Assemblée générale des Nations unies vote une résolution invitant tous les États et toutes les agencesonusiennes à coopérer pour lutter contre cette pandémie[41]. Depuis, la lutte contre le VIH/sida est devenue une priorité pour l'ONU à travers son programmeOnusida, ainsi que pour nombre de gouvernements. La communauté scientifique est également très active en vue de mettre au point un vaccin, faisant du VIH le virus le plus étudié à ce jour.
Bien que l'AZT ait été utilisée dès1986 pour lutter contre le VIH, il faudra attendre le milieu desannées 1990 pour qu'arrivent sur le marché des traitements vraiment efficaces contre la réplication du VIH. Ces traitements, appeléstrithérapies, combinent plusieurs médicaments pour combattre le VIH sur plusieurs fronts à la fois. Le développement de tests biologiques permettant d'estimer lacharge virale a grandement participé à l'efficacité de ces traitements, aboutissant à modifier en conséquence la trithérapie, pour la rendre la plus efficace possible.
Le VIH-1 est un virus sphérique d'un diamètre moyen de 145nanomètres[42]. Comme de nombreux virus infectant lesanimaux, il dispose d'une enveloppe composée d'un fragment de lamembrane de la cellule infectée. Dans cette enveloppelipidique sont insérés des trimères de glycoprotéine d’enveloppe (Env). Chaque protéine Env est formée de 2 sous-unités : une sous-unité de surfacegp120 et une sous-unité transmembranaire gp41. La surface d’un virus VIH contiendrait en moyenne seulement 14 trimères Env[43]. Lors de l'attachement du virus à la cellule, la protéine Env gp120 se lie à unrécepteurCD4 présent à la surface descellules CD4+ du système immunitaire. C'est pour cette raison que le VIH n'infecte que des cellules ayant ce récepteur à leur surface, qui sont en très grande majorité les lymphocytes CD4+.
Ces trois enzymes sont les principales cibles des traitements antirétroviraux, car elles sont spécifiques aux rétrovirus.
Le génome du VIH est composé de neuf gènes. Les trois principaux sontgag,pol etenv, qui définissent la structure du virus et sont communs à tous les rétrovirus. Les six autres gènes sonttat,rev,nef,vif,vpr etvpu (ouvpx pour leVIH-2), qui codent des protéines régulatrices.
Le VIH est présent dans de nombreux fluides organiques. On en a retrouvé dans lasalive, leslarmes et l'urine, mais en des concentrations insuffisantes pour que des cas de transmission soient enregistrés. La transmission par ces fluides est considérée de ce fait comme négligeable. En revanche des quantités de VIH suffisamment importantes pour déclencher une infection ont été détectées dans lesang, lelait maternel, lacyprine, lesperme, ainsi que le liquide précédant l'éjaculation (liquide pré-éjaculatoire)[54] et la concentration du virus dans les sécrétions génitales (sperme et sécrétions au niveau du col de l’utérus chez la femme) sont de bons prédicteurs du risque de transmission du VIH à une autre personne[55].
Par voie de conséquence, les trois modes de contaminations sont :
la transmission mère-enfant, durant lagrossesse, pendant l'accouchement et lors de l'allaitement. Sans traitement et avec un accouchement naturel, le taux de transmission varie, selon les études, entre 10 et 40 %[56]. C'est durant l'accouchement que les risques d'infection sont les plus élevés (65 % de tous les cas d'infection)[57]. Un traitement et la pratique éventuelle d'unecésarienne peuvent faire baisser ce chiffre à 1 %[58].
La réplication du virus se déroule en plusieurs étapes :
Processus d'attachement du VIH : 1) Fixation de la gp120 au récepteur CD4 2) Fixation d'une boucle variable de la gp120 au corécepteur et fixation de la gp41 sur la membrane cellulaire 3) Pénétration dans la cellule.
Cette étape repose sur une reconnaissance entre les protéines de la surface virale gp120 et les récepteurs CD4 de la cellule cible. Après l'union avec un récepteur CD4, gp120 change deconformation et est attiré vers un corécepteur devant également être présent à côté de la molécule CD4. Plus d'une dizaine de corécepteurs ont été identifiés, mais les principaux sont CXCR4 pour les lymphocytes T CD4+ et CCR5 pour les macrophages[60].
C'est la seconde étape de l'infection, intervenant juste après l'union de gp120 avec le corécepteur. Cette union libère la protéine gp41, qui se fixe sur lamembrane cytoplasmique. Par repli sur elle-même, gp41 attire l'enveloppe virale vers la membrane cytoplasmique, puis la fusion des membranes cellulaire et virale a lieu grâce à unpeptide de fusion présent dans gp41. La capside du VIH pénètre alors dans lecytoplasme de la cellule ; une fois à l'intérieur de la cellule, elle se désagrège, libérant les deux brins d'ARN et les enzymes qu'elle contenait.
Ainsi, la protéine gp120 est responsable de l'attachement et gp41 de la fusion, puis de la pénétration au sein de la cellule.
Cycle de réplication du virus de l'immunodéficience humaine.
Cette étape est spécifique aux rétrovirus. En effet, ces derniers ayant pour génome de l'ARN et non de l'ADN, une opération de transcription inverse (ou rétrotranscription) intervient afin de convertir l'ARN viral en une molécule d'ADN en double hélice, seule structure compatible avec celle de l'ADN cellulaire dans lequel le génome viral doit être intégré pour assurer la réplication du virus. Cette transcription inverse est réalisée par une enzyme virale : latranscriptase inverse, uneADN polymérase ARN-dépendante associée à l'ARN viral dans la nucléocapside. Après pénétration de la capside dans le cytoplasme, la transcriptase inverse parcourt l'ARN viral et le transcrit en une première molécule d'ADN simple-chaîne, ou ADN brin(-). Pendant cette synthèse, l'ARN matrice est dégradé par une activitéribonucléase H portée par la transcriptase inverse. La dégradation de l'ARN est totale, sauf pour deux courtes séquences riches enpurines appelées séquences PPT (polypurine tracts). Ces deux courtes séquences vont servir d'amorces à la transcriptase inverse pour la synthèse du second brin d'ADN, le brin(+), en utilisant l'ADN brin(-) comme matrice. L'ADN final produit est ainsi une molécule en double hélice (ADN bicaténaire aussi appelé ADN double-brin). Ce processus de transcription inverse est complexe, et requiert la présence des protéines de nucleocapside fixées sur l'ARN viral puis sur l'ADN brin(-). Une particularité de la transcriptase inverse est de ne pas être fidèle dans sa transcription et de souvent faire des erreurs. C'est la raison pour laquelle le VIH a une très grandevariabilité génétique.
L'ADN bicaténaire pénètre dans lenoyau cellulaire, selon un processus actif encore mal compris. Cet import nucléaire constitue une particularité propre aux lentivirus qui sont, de fait, capables d'infecter des cellules en phase stationnaire, c'est-à-dire dont le noyau est intact. Pour ce faire, l'ADN bicaténaire est, à ce moment du cycle, étroitement associé à l'intégrase et d'autres composants protéiques viraux et cellulaires, dans un complexe appelé complexe de préintégration. Ce complexe possède la capacité d'interagir avec des éléments de la membrane nucléaire, pour traverser cette membrane et accéder à la chromatine cellulaire. L'ADN s'intègre ensuite au hasard dans le génome de la cellule cible, sous l'effet de l'enzymeintégrase.
Les deux brins d'ADN de la cellule « s'écartent » localement sous l'effet de l'ARN polymérase. Des bases azotées libres du noyau viennent prendre la complémentarité de la séquence et se polymérisent en une chaîne monobrin, l'ARNm (messager).
L'ARNm ainsi obtenu est hétérogène. En effet, il est constitué d'une succession d'introns (parties non codantes) et d'exons (parties codantes). Cet ARNm doit subir une maturation pour pouvoir être lu par lesribosomes. Se passe alors une excision des introns, pour ne laisser que les exons.
Une fois sorti du noyau par l'un des pores nucléaires, l'ARNm est lu par les ribosomes du RER (réticulum endoplasmique rugueux). L'ARNm vient en fait se glisser entre les deux sous-unités du ribosome. À chaque codon (groupe de trois nucléotides) de l'ARNm, le ribosome attribue unacide aminé. Les différents acides aminés se polymérisent au fur et à mesure de la lecture. Un codon initiateur AUG (Adénine-Uracile-Guanine) fera débuter la synthèse, tandis qu'un codon stop (UAA ; UGA ; UAG) en marquera la fin.
Les protéines de structure du virus (matrice, capside et nucléocapside) sont produites sous forme de polyprotéines dénommées polyprécurseurs Gag. Les enzymes virales sont produites elles aussi sous forme de polyprotéines appelées Gag-Pol (Matrice-Capside-Nucléocapside-Protéase-Reverse Transcriptase - Intégrase). Lorsqu'elles sortent du Golgi, les polyprotéines Gag et Gag-Pol sont transportées vers la membrane cellulaire où elles rejoignent les glycoprotéines virales membranaires. Les domaines MA (matrice) de Gag et Gag-Pol interagissent avec la membrane, tandis que les ARN viraux sont capturés par les domaines NC (nucléocapside) de Gag et Gag-Pol. Des interactions entre les différents domaines de Gag, en particulier les capsides, permettent l'assemblage d'une structure globulaire conduisant à la formation d'une particule virale par bourgeonnement de la membrane plasmique.
Bourgeonnement d'un virion sur un lymphocyte en culture.
La capside sort de la cellule infectée en arrachant une partie de la membrane cellulaire (à laquelle ont été préalablement fixées les protéines virales de surface (gp120 et gp41)).
Les particules issues du bourgeonnement sont dites immatures. Les interactions des précurseurs Gag et Gag-Pol entraînent un rapprochement de domaines (PR) dentiques de la protéase, qui vont dimériser et former une protéase active. Cette autoactivation de la protéase va entraîner la coupure des domaines PR aux alentours, et cette réaction en chaîne va permettre l'activation de toutes les protéases virales. Ces dernières vont ensuite couper les polyprécurseurs Gag et Gag-Pol entre chacun de leurs domaines. Ceci va libérer la Matrice de la Capside et de la Nucléocapside, cette dernière restant fixée sur l'ARN viral. Les protéines de capside, par leurs propriétés intrinsèques d'auto-assemblage, formeront la capside à la forme conique caractéristique. Dans cette capside : la nucléocapside, formée de l'ARN viral, des protéines de nucléocapside, de la transcriptase inverse et de l'intégrase. Cette étape de maturation virale est essentielle pour rendre les virions infectieux et prêts à infecter de nouvelles cellules.
Le VIH est un virus qui a une très importante variabilité génétique et présente ainsi une extrême diversité. Deux types ont été identifiés :
VIH-1, le plus présent dans le monde ;
VIH-2, moins contagieux que VIH-1. Il sévit principalement enAfrique de l'Ouest. Il comprend le VIH-2A et le VIH-2B.
Au sein de chaque type existent plusieurs groupes qui, à leur tour, comportent dessous-types.
Depuis1998, le VIH-1 est classé en trois groupes[81] auquel s'ajoute un quatrième découvert en2009[82] :
groupe M (pourmajor group) ;
groupe O (pouroutlier group) ;
groupe N (pournon-M, non-O group) ;
groupe P.
Les types M et N du VIH-1 sont proches duVIScpz infectant le chimpanzé et correspondraient chacun à une transmission indépendante du chimpanzé à l'humain[83]. Les types O et P du VIH-1 sont proches du VIS infectant legorille (VISgor)[82].
Le groupe M prédomine largement avec plus de40 millions de personnes contaminées, contre un peu plus de 500 pour le groupe O et seulement 7 pour le groupe N[83]. Non seulement le groupe M est de loin le groupe le plus important en nombre de personnes contaminées, mais il est également celui qui est le plus répandu de par le monde, en étant présent sur tous les continents, alors que les autres groupes sont uniquement présents enAfrique centrale[84].
Le groupe M comprend neuf sous-types ouclades (de A à D, de F à H, J et enfin K). S'ajoutent plusieurs formes recombinantes (enanglaiscirculating recombinant form ou CRF), qui ont pour origine la multiple infection d'une cellule par des sous-types différents, ce qui entraîne des mélanges dans le génome viral.
Les sous-types et formes recombinantes du groupe M ne sont pas réparties uniformément sur toute la planète. Ainsi, en Europe, dans les Amériques et en Australie, c'est le sous-type B qui est le plus présent, alors qu'en Afrique c'est, selon les régions, le A et le C et, en Asie, toujours selon les régions, les groupes C et E[85].
Bien que la variabilité génétique au sein d'un même groupe ne semble pas modifier, de manière significative, la pathogénicité ni la progression de l'infection, elle pose tout de même de sérieux problèmes pour la mise au point d'unvaccin efficace sur tous les groupes et souches du VIH, pour les mesures de la charge virale et dans certains cas particuliers detest VIH[86]. Dans ce dernier cas, c'est ainsi que les tests de dépistage basés sur des antigènes du VIH-1 de sous-type B et du VIH-2 de sous-type A, peuvent présenter une sensibilité moindre pour la reconnaissance des autres sous-types, particulièrement lors de la primo-infection ou d'une infection par des variants comme les VIH-1 du groupe O[87].
L'apparition de nouvelles variantes génétiques est due à un processus d'évolution, dont les mécanismes sont semblables à ceux qui expliquent l'évolution de toute espèce vivante. La seule différence est que l'évolution du VIH est extrêmement rapide, ce qui a conduit au grand nombre de variantes actuelles. On explique cette grande variabilité génétique du VIH par plusieurs causes :
Des mutations aléatoires fréquentes
Chez les VIH, le taux demutations est très important : plus de mille fois plus important que dans le génome d'un humain. En voici les raisons :
latranscriptase inverse, qui permet au VIH de se répliquer, est une enzyme ne possédant pas de mécanisme de détection des erreurs de transcription. Les erreurs sont donc fréquentes et ont été estimées à une tous les 1 700 à 10 000 nucléotides produits. Comme le génome du VIH est composé d'un peu moins de 10 000 nucléotides, il y a approximativement entre une et10 mutations à chaque cycle viral[88],[89],[90],[91],[92] ;
le nombre important devirions produits, qui est de l'ordre de 10 000 par jour pour chaque virion infectant une cellule[88]. Au sein de l'organisme entier, tous les deux jours, de 109 à 1010 virions sont renouvelés[89]. En théorie, on peut donc prévoir que chacun de ces nouveaux virions porte des mutations différentes.
Ainsi, dans un seul organisme infecté, il y a déjà plusieurs variantes génétiques, représentant ainsi unequasi-espèce virale.
La variabilité du génome viral n'est pas la même pour tous les gènes, certains sont plus enclins à varier que d'autres. C'est ainsi que le gèneenv est le plus variable (c'est justement lui qui code les protéines de surface gp41 et gp120), alors que le gènepol est le plus conservé[93].
Les recombinaisons génétiques
Lorsqu'une cellule est infectée par deux virions génétiquement différents, les séquences peuvent serecombiner, ce qui donne naissance à des formes recombinantes. Ce processus, aléatoire, est favorisé par les comportements à risque, parce qu'ils augmentent la probabilité de contaminations multiples chez une même personne.
Sélection
Il y a ensuite un processus desélection naturelle. Les erreurs de transcription et les recombinaisons produisent de nombreux virions différents les uns des autres. La plupart de ces mutations entraînent la production de virions incapables de se répliquer correctement, ce qui les destine à disparaître. Cette importante disparition de virions est compensée par le grand nombre de virions produits. Parmi les virions survivants, certains ont pour particularité d'être plus résistants aux attaques des défenses immunitaires. Cela a pour conséquence de les rendre mieux adaptés à leur milieu et, finalement, seuls les virions résistants sont présents dans l'organisme. Cela mène, à plus ou moins court terme, à une inefficacité des défenses immunitaires, provoquant l'étatimmunodéprimé de l'organisme si le taux de lymphocytes CD4+ est trop bas.
La prise d'un traitement médicamenteux par les patients infectés par le VIH entraîne également unesélection au sein de la population virale. Ceci favorise la transmission desvirions mutants les plus résistants aux médicaments. Pour contrer cette adaptation des VIH, les multithérapies visent à « attaquer » le VIH sur plusieurs facettes à la fois, et ainsi à limiter les possibilités du virus de s'adapter à son milieu.
Origines multiples
La multiplicité temporelle des passages du VIScpz à l'humain est la raison de l'existence des différents groupes du VIH-1. Il en est de même pour le VIH-2, dont l'ancêtre est le VISsmm.
Des études mettent en évidence la présence depuis plusieurs années d'un variant du VIH-1B plus virulent auxPays-Bas. Il présente un grand nombre de mutations affectant près de300 acides aminés[94],[95].
Le diagnostic précoce de l'infection par le VIH est important pour une bonne prise en charge du VIH/sida. EnFrance, par exemple, un cas sur deux est détecté au moment du stade sida, ce qui, pour les cas non détectés, multiplie par seize le risque de décès du patient dans les six premiers mois de son traitement[96].
Dans les pays développés, des tests sont pratiqués systématiquement pour lesdons de sang, d'organes et desperme. Le manque de tests a entraîné plusieurs contaminations de masse[97].
Le diagnosticsérologique est un acte médical réalisé, en France, par un médecin.
Le diagnostic visant à déterminer le statutsérologique au VIH est réalisé en deux étapes :
ledépistage qui, dans la méthode de référence, passe par une détection des anticorps anti-VIH ;
la confirmation que lesanticorps détectés sont bien liés à une infection par le VIH.
La première étape se base sur la détection d'anticorps produits en réponse à une infection par le VIH, les anticorps anti-VIH. Cette production d'anticorps peut être détectée, avec les moyens actuels, en moyenne22 jours après la contamination[98]. Durant cette période, appelée fenêtre sérologique, le patient est parfaitement infectieux, ce qui pose des problèmes évidents desanté publique. Une fois la fenêtre sérologique passée, son statut sérologique peut être établi.
La première étape de détection emploie la méthodeELISA, qui utilise la réaction anticorps-antigène pour détecter la présence des anticorps anti-VIH. Pour éviter les faux négatifs - qui feraient passer à côté d'un cas de séropositivité - le test doit avoir unesensibilité optimale. Un mélange d'antigènes viraux est alors utilisé, permettant la détection des anticorps anti-VIH-1 et anti-VIH-2 (on parle alors d'ELISA mixte). L'utilisation de deux tests commerciaux d'origine différentes est généralement effectuée pour éliminer le maximum de faux positifs dès la première étape.
Si la détection se révèle positive, douteuse, ou discordante[99], une confirmation est réalisée. Cette dernière vise à savoir si les anticorps détectés sont bien liés à une infection par le VIH-1. Pour cela, on utilise une méthodespécifique, dont le but est d'éliminer les résultats faussement positifs. C'est la méthodewestern blot (WB) qui est généralement utilisée. Là encore, si le test est douteux ou dénote un début de séroconversion, un second test de confirmation est réalisé trois semaines plus tard, le temps que la séroconversion soit complète.
Ce n'est qu'à la suite de l'ensemble de ces tests qu'un médecin pourra déclarer un patient séropositif.
Il existe d'autres techniques de détection d'une infection par le VIH[100], comme :
le test rapide : par exemple, le testINSTI VIH, qui permet de détecter les anticorps anti VIH-1/VIH-2 en une minute à partir de sang prélevé au bout du doigt[101] ;
l'isolement en culture : utilisé pour les nouveau-nés de mère séropositive, car ces derniers sont obligatoirement séropositifs (au sens immunologique du terme, les anticorps de la mère ayant été transmis). L'infection est confirmée si une activité de transcriptase inverse est détectée, ou bien des antigènesp. 24 ;
la détection de l'ARN viral : on cherche les gènesgag oupol du VIH. Cette méthode tend à remplacer la méthode d'isolement par culture pour les nouveau-nés.
Une fois la séropositivité établie, un suivi régulier de l'infection doit être effectué, pour en assurer une bonne prise en charge et ainsi évaluer au mieux l'état du patient. Deux facteurs permettent d'en évaluer l'évolution :
le taux delymphocytes T4 présents dans le sang, pour définir le niveau de l'infection et l'atteinte du système immunitaire. Le taux normal chez l'humain est supérieur à 500 /mm3 ;
la charge virale, indiquant le nombre de virions dans l'organisme et, par voie de conséquence, la vitesse de réplication du VIH dans l'organisme.
On considère depuis 2013 en France que tous les malades atteints par le VIH doivent être traités par antirétroviraux, quel que soit leur niveau de lymphocytes CD4+[102].
L'évolution de l'infection par le VIH est dite persistante productive et est représentée par ce diagramme qui montre la relation entre la charge virale et le nombre de lymphocytes T4.
L'infection par le VIH évolue en plusieurs phases pouvant se succéder dans le temps :
la primo-infection avec (50 à 75 % des cas) ou sans symptômes, phase de séroconversion qui suit la contamination ;
une phase de latence, parfois accompagnée d'un état de lymphadénopathie généralisée ;
une phase à symptômes mineurs de l'infection à virus de l'immunodéficience humaine ;
la phase d'immunodépression profonde, ou stade de sida généralement symptomatique.
Dès la primo-infection, le virus se réplique activement dans l'organisme, avec une production quotidienne de dix milliards de virions, entraînant la destruction d'environ cinq milliards delymphocytes T CD4+[103]. Cette réplication se stabilise, après quelques semaines, à un niveau plus ou moins important selon les sujets. Le système immunitaire, hyperactivé, compense partiellement la destruction massive des lymphocytes T CD4+ en augmentant leur production, mais l'infection à VIH persiste malgré tout, avec pour conséquence l'émergence et lasélection de virusmutants qui échappent à la réponse immunitaire de l'hôte.
Des chercheurs du CNRS, de l'Institut Curie et de l'Institut Pasteur ont découvert que le virus modifiait lepH des compartiments cellulaires où il s'accumule dans les macrophages, empêchant ainsi l'activation des enzymes chargées de le dégrader[104].
Pendant plusieurs années, les lymphocytes T CD4+ semblent se renouveler rapidement malgré leur destruction par le virus, jusqu’à ce que l'épuisement des organes lymphoïdes centraux (thymus) ne permette plus leur régénération. La destruction des lymphocytes T CD4+ est bien souvent due à l'hyperactivation de ces cellules, par interaction avec certaines structures du virus, et non à une destruction directe par le VIH[103]. Après dix à quinze ans d'évolution spontanée sans traitement, le sujet est immunodéprimé (stade sida), despathologies infectieuses outumorales rares (ditesopportunistes) surviennent et conduisent au décès. Actuellement les traitementsantirétroviraux évitent ou retardent l'évolution vers le stade sida, en maintenant les niveaux de réplication du virus au plus bas possible[103].
La destruction du système immunitaire et la progression clinique avec apparition de maladies opportunistes sont directement liées au taux sanguin des lymphocytes T CD4+ du patient[105]. L'efficacité des traitements antirétroviraux est évaluée par le niveau de réplication virale mesurée par la charge virale VIH (taux d'ARN plasmatique), la mesure de taux de lymphocytes T CD4+ (immunodepression) et par l'état clinique du patient.
Plusieurs cas de personnes séropositives ont réussi à garder pendant une longue durée (au minimum8 ans), naturellement (c'est-à-dire sans traitement), un taux de CD4 normal (supérieur à 500/mm3) et une charge virale basse, voire indétectable pour certains[106],[107]. Elles sont ditesnon-progresseurs à long terme ou encoreasymptomatiques à long terme (ALT). Quelques patients français sans traitement sont restés asymptomatiques, et même à charge virale indétectable ou presque, pendant au moins vingt ans[108].
Il n'existe pas de modèle unique, certains patients restent dans un état asymptomatique sans évolution significative de leur état, d'autres (la majorité) connaissent une lente détérioration de leur système immunitaire.
Il est important de souligner qu'une ou plusieurs réinfections à d'autres types ou sous-types de souches virales VIH ne favorisent pas le maintien dans l'état « ALT », car un risque de recombinaison génétique (en termes de probabilité mathématique) avec des souches plus virulentes existe, et serait susceptible de diminuer la résistance immunitaire d'un patient lambda et l'efficacité d'un traitement antirétroviral futur.
Certains patients, très rares (moins de 1 %), qui ne développent pas de maladie malgré parfois plus de vingt années de séropositivité et en l’absence de traitement, sont appelés « contrôleurs du VIH » (HIC). Il s'agit des patients infectés par le VIH, ne développant pas le sida, dont l'organisme parvient spontanément et durablement à contrôler la réplication virale, maintenant le virus indétectable ou presque dans le plasma (jusqu’à moins de50 copies d’ARN viral /ml)[109],[110].
Ils font l'objet de recherches qui pourraient conduire à des médicaments ou à un vaccin contre le VIH[111].
Statistiques annuelles des nouvelles infections et des morts dans le monde entre 1990 et 2017, exprimées en milliers (2000 milliers= 2 millions).Prévalence des porteurs du VIH dans le monde (2020).
L'épidémie mondiale se stabilise, voire décline en Afrique subsaharienne, grâce à la mobilisation internationale, une meilleure prévention et un meilleur accès aux traitements. Le nombre de personnes recevant unethérapie antirétrovirale a triplé sur la période 2007-2013. Cet accès progresse dans toutes les régions de l'OMS[112].
Dans le monde, chaque année, il y a environ 1,7 million de cas de nouvelles infections. En 2018, il y avait 37,9 millions de personnes vivant avec le virus de l'immunodéficience humaine, la majorité étant en Afrique sub-saharienne. La même année, 770 000 décès dus ausida ont été recensés[2].
En 2017, on estime à 1,8 million le nombre d'enfants infectés par le VIH, avec une diminution des nouveaux cas et des décès depuis 2004. Dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, 8 femmes enceintes sur 10 ont accès aux antirétroviraux[112].
EnFrance, pour l'année2018, l’Institut de Veille Sanitaire estime à environ 6 200 les nouveaux cas de séropositivité (chiffre stable depuis 2003)[113]. Le nombre de personnes vivant avec le VIH est de l'ordre de 150 à 160 000 (estimation de 2013)[112].
Les rapports sexuels représentent la contamination principale chez l'adulte. L'incidence est la plus forte chez les hommes homosexuels. L'incidence est très faible chez les usagers de drogues en intraveineux[112].
Les rapports hétérosexuels représentent la moitié de ces nouveaux cas et concernent pour moitié des personnes d’Afrique subsaharienne. Entre 2013 et 2018, le nombre de découvertes de séropositivité a diminué chez les hommes hétérosexuels, mais augmenté chez les homosexuels nés à l'étranger et les femmes hétérosexuelles nées à l'étranger.
16 % des personnes infectées ignoraient leur séropositivité, et un quart est pris en charge à un stade tardif de la maladie, ce retard est responsable d'un surcroit de décès. En 2020, il est estimé que 68 % des patients vivant avec le VIH en France ont une charge virale indétectable[112].
La proportion d’infections àVIH-2 était de 1 % en France, en 2016. Parmi les infections à VIH-1, la proportion de sous-types non-B est de 39% en 2016[114]. En 2018, 5,8 millions de sérologies VIH ont été réalisées en France, soit une augmentation de 11 % par rapport à 2013, tandis que le nombre de sérologies confirmées positives a baissé. Cette baisse signifie surtout que l'augmentation du dépistage a bénéficié moins aux personnes les plus exposées au VIH qu'à celles les moins exposées[113].
Lesantirétroviraux constituent l'arsenal thérapeutique contre le VIH, qui s'étoffe progressivement. Une vingtaine de médicaments antirétroviraux sont disponibles en2006 et ont pour but d'interférer différents mécanismes : d'une part, les enzymes du VIH nécessaires à sa réplication et, d'autre part, ses mécanismes d'entrée dans la cellule.
Grâce à latrithérapie utilisée depuis1996, lamortalité due au sida a chuté, de façon significative, partout où ces nouveaux traitements étaient disponibles[115],[116],[117],[118]. C'est ainsi qu'aux États-Unis, l'utilisation à grande échelle de trithérapies a fait passer le nombre de décès chaque année de 49 000 en1995 à 15 807 en2016[119],[120].
Ces médicaments sont susceptibles d'avoir des effets secondaires passagers ou permanents, ce qui peut conduire à l'arrêt ou surtout à la modification du traitement, sachant que, correctement suivis, ils ont une efficacité relativement importante.
L'intestin joue un rôle essentiel dans l'immunopathogenèse du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)[121],[122],[123]. La diminution des niveaux dezonuline est corrélée à une mortalité accrue chez les patients VIH[124]. Les traitements parmaraviroc (antagoniste de récepteur de CCR5) etraltegravir (inhibiteur de l'intégrase) augmentent la zonuline[125]. Ces données combinées suggèrent que la voie de la zonuline dans sa fonction d'immunité innée peut protéger contre l'infection par le VIH.
La recherche sur le VIH/sida étant très importante, de nombreuses recherches, études et publications voient régulièrement le jour. Mais la durée entre la conception d'une molécule et sonautorisation de mise sur le marché oscillant entre sept et douze ans en France[126], il faut relativiser les effets d'annonces qui, pour certaines, ne déboucheront pas sur une application directement pratique dans la lutte contre le VIH/sida.
Ainsi les seuls médicaments reconnus comme réellement efficaces sont les antirétroviraux ayant reçu leur autorisation de mise sur le marché.
Depuis décembre 2021 en France il est possible sous certaines conditions de remplacer le traitement journalier par une piqûre tous les deux mois combinant deux rétroviraux (cabotégravir et larilpivirine)[127].
Les antirétroviraux sont classés suivant leur domaine d'action :
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse empêchent la synthèse d'ADN proviral (c'est-à-dire qui va permettre la duplication du virus) à partir de l'ARN viral. On trouve dans cette classe :
Les mutations du génome à cause de la transcriptase inverse confèrent au VIH une résistance aux INTI, qui peut être croisée entre plusieurs INTI. Ces composés sont tous neutres ou réducteurs, à l'exception de l'AZT qui est un oxydant.
LesINNTI sont des inhibiteurs puissants et très sélectifs de la transcriptase inverse du VIH. On trouve dans cette classe lanévirapine et l'efavirenz. Ils ne sont actifs que sur les VIH-1. Ils sont métabolisés enphénols par oxydation.
La classe des inhibiteurs de la protéase (IP) est une classe d'antirétroviraux mise sur le marché en1996. Elle a constitué un tournant majeur dans les stratégies thérapeutiques contre le virus de l'immunodéficience humaine. Ils agissent en inhibant l'action de la protéase virale qui permet le découpage et l'assemblage des protéines virales, processus indispensable à l'obtention de virus infectieux. On obtient alors desvirions incapables d'infecter de nouvelles cellules. Les IP sont actifs sur le VIH-1 et le VIH-2, et ne créent pas de résistance croisée avec les INTI ou les INNTI.
Ces inhibiteurs bloquent l'action de l'intégrase et empêchent ainsi le génome viral de se lier à celui de la cellule cible.
Les molécules disponibles actuellement sont : leraltégravir, commercialisé sous la marque Isentress, l'elvitégravir et ledolutégravir, commercialisé sous la marque Tivicay.
Les inhibiteurs de fusion-lyse interviennent au début du cycle de réplication du VIH, en bloquant les protéines de surface du VIH ou en perturbant les corécepteurs des cellules ciblées par le VIH. Plusieurs produits sont à l'étude et, en2009, seuls l'enfuvirtide et lemaraviroc ont reçu uneautorisation de mise sur le marché.
Depuis le début desannées 1990 différentestrithérapies ont vu le jour, pouvant être prescrites en fonction du stade clinique, du taux delymphocytes T CD4+ et de lacharge virale. Ce traitement antirétroviral comprend actuellement trois médicaments, en général deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, associés à un inhibiteur des protéases ou à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, ou parfois à un troisième inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (trithérapies). Un inhibiteur de fusion y est éventuellement associé.
Lors d'un premier traitement, la quasi-totalité des patients voient leur charge virale plasmatique rendue indétectable dans les six premiers mois. Ce premier traitement doit être le plus simple et le mieux toléré possible. C'est la nonobservance du traitement qui est la principale cause de l'échec thérapeutique[128].
Même si la recherche est très active et que certains candidatsvaccins existent avec pour l'un des résultats encourageants concernant la faisabilité de la mise au point d'un vaccin[132], il n'en existe pas de vraiment efficace contre ce virus. Lepréservatif offre une protection simple et efficace lors des rapports sexuels ; depuis le début des années 2010, l'utilisation prophylactique des agents antirétrovirauxEmtricitabine/ténofovir (Truvada) a également prouvé son efficacité contre la transmission lors de rapports sexuels, en particulier chez les populations particulièrement exposées (hommes homosexuels, travailleuses et travailleurs du sexe). Les dons de sang font l'objet d'une sélection des donneurs, de dépistages systématiques et de traitements spécifiques. Aussi, la prévention se fait par l'utilisation de seringues à usage unique en toute occasion, en particulier en cas de toxicomanie par intraveineuse ou de traitement substitutif.
Malgré la large diffusion d'informations sur la maladie et la prévention, certaines personnes ont néanmoins des comportements à risque (voir articleprise de risque sida), ce qui nécessite des actions deprévention.
Letraitement post-exposition (TPE) est actuellement le seul moyen de stopper le VIH ou, plutôt, de ne pas être contaminé par le virus, à la suite d'une exposition. En effet, à la suite d'une exposition à un risque de contamination (rapport sexuel non protégé par exemple), au plus tard dans les 48 heures suivant cette exposition, si le traitement est pris, le risque d'être contaminé est réduit de 80 %, ce qui en fait un traitement relativement efficace. La communauté scientifique s'accorde à dire que ce n'est pas suffisant pour être sûr de ne pas contracter le virus. De plus, des problèmes d'intolérance à ces médicaments font que ces traitements ne sont pas toujours pris pendant la durée nécessaire (1 mois). Aussi, l'usage du préservatif est toujours conseillé, car c'est le seul moyen de protection efficace s'il estcorrectement utilisé.
Des chercheurs français (CNRS - Montpellier,INSERM, Institut Pasteur, VRI) ont identifié en 2017 un marqueur spécifique de cellules réservoirs du VIH inactives à savoir la protéine CD32a. L’impossibilité d'éliminer ces virus latents constituait un frein majeur pour obtenir une guérison définitive. Ces copies virales n'étaient en effet pas détectables par le système immunitaire ni accessibles aux traitements antirétroviraux. Cette découverte a été confirmée par le fait que les lymphocytes CD4 infectés et actifs donc producteurs de virus n'expriment pas ce marqueur CD32. Comme le déclare Gaël Petitjean« un grand pas vient d'être fait et nous allons intervenir directement sur des cellules réservoir et à terme les cibler lors d'une thérapie rétrovirale »[133].
Début juillet 2019, des chercheurs américains sont parvenus à éliminer définitivement le virus chez des souris infectées, une première mondiale, même si la perspective d’une application chez l’humain n’est pas encore en vue. Une prouesse qui repose sur une double approche novatrice : l’utilisation du système d’édition génétiqueCRISPR d’une part, et le recours à une technique appelée LASER ART, qui permet de libérer les médicaments plus lentement[134],[135],[136],[137].
Contestations erronées de la responsabilité du VIH dans le sida
Certaines personnes ou groupes remettent en question le lien de causalité entre le VIH et le sida, voire nient l'existence du virus[138],[139]. Le virologuePeter Duesberg soutient que le sida est causé par la consommation à long terme de drogues ou d'antirétroviraux. Ce point de vue a été repris pendant un temps par le gouvernement d'Afrique du Sud et, plus particulièrement, son président de l'époque,Thabo Mbeki. En réaction à ces controverses, laDéclaration de Durban rappelle que les preuves que le sida est causé par le VIH sont claires, sans ambiguïtés et conformes aux plus hauts standards de la science[140]. Ces contestations constituent, selon le point de vue général, une menace pour lasanté publique, en dissuadant la population de se faire tester ou les malades d'être sous des traitements antirétroviraux qui ont fait leurs preuves[141],[142].
Ces dissidents affirment que l'approche officielle du sida, qui considère comme acquise sa causalité rétrovirale, a eu pour conséquence des diagnostics erronés, l'apparition d'une terreur psychologique et d'une certaine forme de racisme, l'utilisation de traitements toxiques et le gaspillage de fonds publics,[143]. Ces opinions sont largement rejetées[144],[145] et sont considérées comme de lapseudo-science par la plupart des membres de la communauté scientifique.
↑En septembre 1982, l'apparition de la maladie chez des hémophiles perfusés avec des concentrés plasmatiques filtrés - exempts de bactéries,champignons et protozoaires - était un argument très fort au crédit de l'hypothèse viraleUne histoire des microbes - Google Livres
↑MikulasPopovic, M. G.Sarngadharan, ElizabethRead et Robert C.Gallo, « Detection, Isolation, and Continuous Production of Cytopathic Retroviruses (HTLV-III) from Patients with AIDS and Pre-AIDS »,Science,vol. 224,no 4648,,p. 497–500(DOI10.1126/science.6200935,lire en ligne, consulté le)
↑[3] ; en plus de l’action auprès de la Court of Claims, la plus connue, Pasteur engagera la « tort claim » — action en dommages et intérêts portant sur une somme de 223 millions de dollars, intentée par Pasteur le 24 avril 1986 sera déclarée irrecevable le 23 octobre 1986 — ; le 12 décembre 1985 une requête au titre de la Freedom of Information Act (FOIA)est adressée par l’avocat James Swire au HHS et le 23 décembre au Department of Commerce ; une action auprès du bureau américain des brevets, notamment pour « interference » cf[4]. Ces actions seront éteintes par la signature du compromis.
↑Les actions judiciaires permettront aux Français — non sans mal — d’accéder à des documents consolidant leur position
↑En 1987 cependant Steve Connor publia deux articles dans la revue britanniqueThe New Scientist daté du 12 février :AIDS: Science stands on trial (pp. 49-58), et :AIDS: Mystery of the missing data (p. 19)
↑(Institut Pasteur v. United States of America ; United States Court of Claims)
↑Howard L.Singer, « Institut Pasteur v. United States: The AIDS Paten Dispute, the Contract Disputes Act and the International Exchange of Scientific Data »,American Journal of Law & Medicine,vol. 15,,p. 439(lire en ligne, consulté le)
↑Cet accord ne fut pas le seul à être signé ce jour-là ; un important traité concernant le contrôle des armements justifiait également cette rencontre au sommet ; sur l’accord lui-même cf.[5] et[6].
↑Jean-Claude Chermann s’opposait à la signature de cet accord ; il n’accepta finalement de le signer qu’après en avoir reçu l’ordre par écrit du directeur de l’Institut Pasteur, Raymond DedonderPrix Nobel de médecine pour Jean-Claude Chermann
↑CommeInquiry hid facts on AIDS research, paru dans leChicago Tribune le 18 mars 1990, où Crewdson révèle la dissimulation à l’administration américaine de documents concernant les travaux du professeur Gallo
↑Dans la revue, américaineScience : Culliton,Inside the Gallo Probe, Science, 22 juin 1990, 248(4962):1494-8 ; Hamilton,What next in the Gallo case, Science, 15 novembre 1991, 254(5034):944-5.
↑L’enquête que Dingell conduisit à la tête duSubcommittee on Oversight and Investigations Committee on Energy and Commerce ne put aller à son terme : fin 1994, la majorité de la Chambre des représentants passant aux Républicains, Dingell perdit son poste ; un terme fut mis aux travaux de sa commission ; toutefois un rapport non officiel, très critique, fut publié. Abondamment commenté, favorablement salué dans leLancet, il fournit notamment matière à un long article du1er janvier 1995 deJohn M. Crewdson,In Gallo Case, Truth deemed a Casualty. On peut rappeler ici que dans les années 1990 lacontamination par transfusion sanguine faisait du sida une question éminemment politique, les Républicains par exemple étant accusés d’avoir favorisé la contamination en assouplissant la réglementation (cf.[7].
↑. Dans la foulée, le docteur Robin Weiss fait une déclaration semblable en Angleterre
↑Grmek donne le 18 mars 1992 comme date du rapport final, tel qu’accepté par Bernardine Healy.
↑Demande formulée par le ministre français de la Recherche, Hubert Curien le 19 avril ; l’Institut Pasteur réitèrera cette demande le 16 septembre 1992Le Soir.be.
↑Pour la date exacte on trouve le 31 décembre, ou le 29 — cette dernière étant plus sûre.
↑L’ORI reprocha aussi : « that Gallo had failed to give proper credit to American scientists who developed the cell culture in which his researchers grew the AIDS virus. The report also charged that Gallo withheld the AIDS culture from other laboratories, slowing the pace of research ».
↑Dans le communiqué de presse annonçant cette décision de ne plus poursuivre, l’ORI affirma que les charges retenues contre Gallo ne pouvaient plus être soutenues avec succès du fait d’une procédure nouvellement adoptée qui se montrait plus favorable aux accusés — une affirmation qui a été ultérieurement contestée, voir[8] et[9].
↑(fr)Les rétrovirus, page 13 et suivante, dans la sectionLa transmission du VIH
↑selon étude portant sur 2 500 couples africains hétérosexuels, dont l’un seulement était séropositif, après examen de78 cas de transmission en2 ans. Information issue de la revuePour la science, rubrique Actualité,no 403, mars 2011
↑a etb(fr)Les rétrovirus, dans la sectionLa variation prend naissance au niveau des gènes, page 11
↑a etb(fr)Virologie, dans la sectionLa transcriptase inverse ou rétrotranscriptase (RT), page 119
↑Preston BD, Poiesz BJ, Loeb LA. Fidelity of HIV-1 reverse transcriptase. Science. 1988 Nov 25;242(4882):1168–1171.PubMed.Error rates : 1/2000 to 1/4000, 5 to 10 errors per HIV-1 genome per round of replicationin vivo.
↑Roberts JD, Bebenek K, Kunkel TA. The accuracy of reverse transcriptase from HIV-1. Science. 1988 Nov 25;242(4882):1171–1173.PubMed.Average error rate of 1/1700.
↑Diaz L, Destefano JJ. Abstr Gen Meet Am Soc Microbiol. 1998 May 17-21; 98: 493 (abstract no. T-16). Univ. of Maryland, College Park, États-Unis. Fidelity of processive DNA synthesis by HIV-1 reverse transcriptase.Abstract.1 error every 7500 bases copied
↑ab etcDelfraissy JFMécanismes immunologiques et virologiques impliqués dans l'infection à virus de l'immunodéficience humaine : impact des traitements La Revue du Praticien 1999,49 ;1740-1745
↑Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995 Jan 12;373(6510):123-6.
↑(fr)Les rétrovirus, page 15 et suivantes, dans la sectionLes non-progresseurs à long terme
↑Deeks SG, Tracy R, Douek DC. Systemic effects of inflammation on health during chronic HIV infection. Immunity 2013; 39:633-45;PMID24138880; https://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.10.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
↑Tenorio AR, Zheng Y, Bosch RJ, Krishnan S, Rodriguez B, Hunt PW, Plants J, Seth A, Wilson CC, Deeks SG, et al. Soluble markers of inflammation and coagulation but not T-cell activation predict non-AIDS-defining morbid events during suppressive antiretroviral treatment. J Infect Dis 2014; 210:1248-59;PMID24795473; https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu254 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
↑Hunt PW, Sinclair E, Rodriguez B, Shive C, Clagett B, Funderburg N, Robinson J, Huang Y, Epling L, Martin JN, et al. Gut epithelial barrier dysfunction and innate immune activation predict mortality in treated HIV infection. J Infect Dis 2014; 210:1228-38;PMID24755434; https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu238 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
↑Serrano-Villar S, Sainz T, Ma ZM, Utay NS, Chun TW, Mann S, Kashuba AD, Siewe B, Albanese A, Troia-Cancio P, et al. Effects of Combined CCR5/Integrase Inhibitors-Based Regimen on Mucosal Immunity in HIV-Infected Patients Naive to Antiretroviral Therapy: A Pilot Randomized Trial. PLoS Pathog 2016; 12:e1005540;PMID27015639; https://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1005540 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
(fr)Virologie, cours de Jean-Marie Huraux, Henri Agut, Anne-Marie Fillet, Vincent Calvez, Vincent Thibault, Agnès Gautheret-Dejean, Anne-Geneviève Marcelin, Claire Deback
.svg)
