Aucune naissance n'ayant lieu, Vassili, qui ne veut pas que ses frères héritent du trône s'il meurt sans héritiers, leur interdit de se marier avant que lui-même ait eu un filset les incarcère[réf. nécessaire] (cette décision aboutira à l'extinction de la dynastie desRiourikides en 1584 et à une crise de succession connue sous le nom deTemps des troubles).
En 1525, au bout de 20 ans, il décide de divorcer. Il obtient l'accord dumétropolite de MoscouDaniel et desboyards, mais pas celui de certaines autorités religieuses, dont lesstarets de la Trans-Volga, qui considèrent le divorce comme illégal.
Le, Vassili épouseHéléna Glinska (1506/1507-1538), qui, réfugiée à la cour de Russie, a suscité son intérêt matrimonial.
Le cérémonial vise à assurer la fécondité de la jeune épouse. Avant de se marier, ils sont aspergés dehoublon, gage defertilité, et éventés avec des fourrures dezibeline, symbole de longue vie. Après la cérémonie, ils se couchent en public sur un matelas posé sur vingt-sept gerbes deseigle. Une femme s'avance alors, portant deux manteaux de fourrure dont l'un est tourné à l'envers et les asperge de nouveau avec du houblon.
La politique de ce prince fut à peu de chose près la même que celle de son père : la concentration du pouvoir entre les mains du souverain et le rassemblement des terres russes. En1510, il rattache la république dePskov augrand-duché de Moscou. Trois cents familles de la ville, supposées hostiles à Vassili sont alors chassées de leurs maisons et déportées enOural. C'est la même politique qu'IvanIII avait adoptée enversNovgorod lors de son rattachement à la Moscovie en1478. En1517, la ville deRiazan est annexée à son tour.
Le règne de Vassili est marqué par deux guerres contre l'Union polono-lituanienne. En1507,VassiliIII rompt la trêve instaurée parIvanIII en1503. Un seigneur lituanien,Michel Glinski, s'est révolté contre le nouveau roiSigismondIer et a demandé l'aide du souverain russe. Sigismond parvient cependant à repousser les troupes moscovites et à chasser Glinski. Une « paix éternelle » est signée en1508.
La guerre reprend en et, cette fois, elle a comme principal terrain d'opérations la région deSmolensk. Par trois fois, Vassili va assiéger la ville qui se rend en. L'armée polono-lituanienne obtient une grande victoire àOrcha en septembre de la même année, maisSmolensk n'est pas reprise. Une trêve de cinq ans est signée en1522 sur la base des territoires acquis de part et d'autre. Elle est prolongée pour six ans en 1526 et en 1532 pour un an. Le grand-duc moscovite meurt à la veille de reprendre la guerre. Il est inhumé dans lacathédrale de l'Archange-Saint-Michel à Moscou.
Pendant le règne d'IvanIII, le grand-duché de Moscou était allié avec lekhanat de Crimée. À l'avènement deVassiliIII, le khanMengli Giray rompt l'alliance à cause de leur rivalité pour la possession deKazan, annexée par la Russie en1487. La Crimée s'allie avec laLituanie. Les Tatars organisent des raids en Russie etVassiliIII est obligé de renforcer sa frontière sud par l'envoi de régiments de surveillance et la construction de forteresses militaires :Zaraïsk,Toula,Kalouga.
VassiliIII continue, comme son père, à renforcer le pouvoir du souverain. Les boyards qui osent se plaindre de sa politique sont décapités. Le métropolite Féodor Jareny, qui a osé exprimer son mécontentement, est déchu de ses titres et envoyé dans un monastère. Son successeur, Daniel, est plus soumis. Lorsqu'après vingt ans de mariage,VassiliIII décide de divorcer de sa première femme pour cause de stérilité, il le lui permet malgré les lois de l'Église. Il épouse alorsHéléna Glinska, nièce deMichel Glinski, qui fut la mère d'Ivan le Terrible.
