L'université fut fondée en1890 par laAmerican Baptist Education Society (American Baptist Churches USA) et le magnat du pétroleJohn D. Rockefeller[13], et les premiers cours eurent lieu le.William Rainey Harper devint le premier président de l'université, il voulait combiner à l'enseignement anglo-saxon, l'excellence des techniques de recherches des universités allemandes. L'une des particularités des méthodes de Harper était de permettre aux élèves de sortir diplômé à n'importe quel moment de l'année. Dès sa création, les femmes furent autorisées à suivre des cours à l'université, ce qui n'était pas nécessairement le cas d'autres grandes universités américaines. Les premiers bâtiments furent inspirés dustyle gothique anglais.
En1910, l'université adopta son logo (qui est toujours le même aujourd'hui) et la devise latine« Crescat Scientia, Vita Excolatur », signifiant « Que le savoir se développe (et) que la vie s'enrichisse. »
En1929, Robert Hutchins fut nommé président de l'université. Il améliora notamment les parcours universitairesundergraduate, par exemple en préférant les cours sous forme de débat plutôt que des grandes conférences magistrales.
Dans les années 1930 et 1940, l’université conseilla et finança des organisations qui cherchaient à interdire l’installation des Noirs dans le quartier de Hyde Park[14].
Alors que dans lesannées 1950, le « nettoyage des taudis » environnants(slum clearance) provoqua un afflux de population noire vers Hyde Park au moment où laCour suprême déclara illégal le refus de vente ou de location motivé par la race du demandeur. Une partie des populations aisées vivant dans le quartier entreprit de déménager. En 1958, l’université s'en alarma publiquement : « La vie de notre institution est en jeu. Il n’est pas possible de maintenir une grande université dans un endroit qui se transforme en taudis[14]. »
Elle mit sur pied, par l’intermédiaire de la Hyde Park Kenwood Community Conference, qu'elle contrôlait, et avec l'aide de la municipalité de Chicago, un programme de « rénovation » du quartier fondé sur la destruction des immeubles d’habitation de bas niveau et l'expulsion de leurs locataires, pauvres et généralement noirs. L’université fit également pression sur les banques et les compagnies d’assurances pour que celles-ci n’accordent pas de prêts aux propriétaires indésirables et ne renouvellent pas volontiers leurs polices d’incendie. Entre 1960 et 1970, le nombre des logements à Hyde Park baissa de 20 % et le nombre des Noirs de 40 %[14].
Puis l'université s'est agrandie avec l'ajout de bâtiments au style plus modernes. Elle acheta notamment en1963 laRobie House de l'architecteFrank Lloyd Wright.
En1978, la professeur d'histoire Hanna Gray devint présidente de l'université, faisant d'elle la première femme présidente d'une grande université de recherche. Sous sa présidence les effectifs furent augmentés aussi bien enundergraduate qu'enpostgraduate.
Dans les années 1990, une première année d’études coûte près de 25 000 dollars. L'université ne compte que 4 % d’étudiants noirs et 1,8 % de professeurs noirs[14].
L'université entretient par ailleurs une police privée. Bien que le quartier soit particulièrement sûr, l’université a installé 134 « téléphones d’urgence » au campus, permettant aux étudiants de commander aussitôt l’arrivée d’une voiture-patrouille. Jusqu’en 1992, les étudiants qui en faisaient la demande obtenaient qu'une voiture de police les suive pour aller vers une destination quelconque[14].
En1998, le nouveau programmeundergraduate vit le jour, accentuant notamment l'apprentissage des langues étrangères et l'ouverture aux différentes cultures.
En2008, l'ancien élève et milliardaireDavid Booth(en) fit un don de 300 millions de dollars à l'université qui en remerciement nomma laBusiness School en son nom.
L'université de Chicago est régulièrement classée dans le Top 10 mondial et excelle particulièrement dans le domaine des sciences sociales et sciences économiques.
