Ce théâtre vit l'évolution de l'opéra italien avecDomenico Cimarosa, la création de plusieurs opéras majeurs du répertoire italien, dont leIl turco in Italia deRossini,Il Pirata (1827) et surtoutNorma (1831) deVincenzo Bellini. La salle souffre cependant de la concurrence des autres sites, dont leTeatro Carcano ou leTeatro Dal Verme, situés dans la même ville, et qui voient la création de plusieurs œuvres majeures.
C'estGiuseppe Verdi qui y fait les premières de plusieurs grandesœuvres et qui permet à la salle de parvenir au prestige actuel, même si lui-même délaisse le lieu à partir de 1845. La Scala donne encore des représentations prestigieuses mais il n'y a plus guère de créations majeures. Verdi revient alors avecAida en 1872 (créée en Égypte l'année précédente),Otello (1887) etFalstaff en 1893. Le est le jour du plus célèbre fiasco de la salle, avec la création deMadame Butterfly de Puccini, opéra qui ne sera plus joué dans cette salle du vivant du compositeur.
La Scala a donné de nombreuses représentations des opéras deRichard Wagner, ainsi que ceux despost-véristes.
Il fut bombardé en 1943 et ne rouvre qu'en 1946[3].
Il a été fermé en 2001 pour une rénovation. La réouverture eut lieu le et on y interpréta la même œuvre deSalieri qu'à son inauguration, sous la direction deRiccardo Muti.
Le, le surintendant Dominique Meyer, conjointement avec le maire deMilanGiuseppe Sala, appelle lechef d'orchestreValery Gergiev, proche de Vladimir Poutine, à clarifier sa position à propos de l'invasion de l'Ukraine par la Russie en lui demandant de faire une déclaration plaidant pour une solution pacifique du conflit ; à défaut, la présence de Valery Gergiev à Milan pourrait être compromise[5].