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Ne doit pas être confondu avecSyndrome de Williams ouSyndrome de Willebrand.
| Médicament | Somatrem(en) |
|---|---|
| Spécialité | Génétique médicale,pédiatrie etneurologie |
| CIM-10 | Q87.1 |
|---|---|
| CIM-9 | 759.81 |
| OMIM | 176270 |
| DiseasesDB | 10481 |
| MedlinePlus | 001605 |
| eMedicine | 947954 |
| MeSH | D011218 |
| GeneReviews | [1] |
| Patient UK | Prader-willi-syndrome-pro |
Lesyndrome de Prader-Willi (SPW) est unemaladie génétique qui entraîne un grand nombre desymptômes, de nature et de degré très variables suivant les individus. Cesyndrome est notamment caractérisé à lanaissance par unehypotonie sévère, un trouble de la croissance et quelques autres signes, suivis par l'apparition d'unehyperphagie (problème avec l'hormone de satiété, laleptine, car l'enfant ne sent pas qu'il a assez mangé) pendant l'enfance (entre 2 ans et 8 ans en général), qui, sans prise en charge adaptée, peut conduire au développement d’uneobésité morbide, et qui se conjugue avec un rapport physique etpsychique à la nourriture susceptible d'en compliquer l'absorption, la difficulté à s'alimenter, souvent, étant l'un des premiers signes chez le jeune enfant avant l'apparition de la tendance hyperphagique, en lien avec la faiblesse des réflexes de succion en l'occurrence, et demeurant présente ensuite. Les problèmesendocriniens et physiques sont centraux et tendent à s'accompagner en relation étroite d'atteintes à échelle multisystémique, detroubles cognitifs etcomportementaux ou socio-émotionnels, d'une fatigabilité liée à destroubles du sommeil, de l'activité et de l'attention (TDAH), ainsi que d'unhandicap intellectuel très léger à profond. Unhypogonadisme variable se révèle systématiquement. Il peut s'y ajouter desparticularités craniofaciales etanatomiques dont la petitesse des mains et des pieds. Certainstraits autistiques sont relativement fréquents.
Le syndrome de Prader-Willi est classé parmi lesmaladies génétiques rares, avec un cas sur 25 000 naissances environ.
Le syndrome est décrit en 1956 par trois médecins suisses,Andrea Prader (en),Alexis Labhart (es) etHeinrich Willi (en) de l'Hôpital pédiatrique de Zurich (de), sous la direction deGuido Fanconi (1892-1979), d'où l'appellation initiale de syndrome de Prader-Labhart-Willi[1].
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Ces auteurs établissent le syndrome à partir de l'observation de 9 enfants réunissant quatre caractéristiques communes[1] :
En 1961, Prader et Willi révisent cette définition en signalant d'autres caractéristiques et en insistant sur l'hypotonie du début de la vie et la survenue plus tardive d'un diabète[1].
L'appellation moderne de syndrome de Prader-Willi (disparition de Labhart ou Labhardt) pourrait aussi s'expliquer par le fait qu'aux États-Unis, les dénominations à trois patronymes sont jugées trop longues[2].
En 1967, une observation duXIXe siècle, publiée par le médecin britanniqueJohn Langdon-Down (1826-1896) à propos d'un cas de « polysarcie » (obèse naine âgée de 14 ans avec retard mental) a été considérée rétrospectivement comme le premier cas médicalement décrit de syndrome de Prader-Willi[1],[3].
Un autrediagnostic rétrospectif historique est fait en 2000 à propos du tableauLa Monstrua denuda deJuan Carreno de Miranda (1614-1685) qui serait « presque certainement » un cas de syndrome de Prader-Willi[4].
En 1981, la principale base génétique de la maladie est précisée : une perte (délétion) de gènes sur le bras long duchromosome 15[5].
Dans les années 1990-2000, avec les progrès de génétique moléculaire, le diagnostic peut être fait de façon plus précoce, dès les premiers mois de vie, voire endiagnostic prénatal. De même la prise en charge sociale et sanitaire des patients s'améliore avec l'existence d'associations de patients en France et dans le monde[6].
On trouve parfois les appellations Prader Willi ou Willi Prader (sans le tiret) par ceux qui prennent Willi pour le prénom de Prader[2].
Le SPW est une maladie rare : 1 sur 20 000 à 25 000 naissances environ (extrêmes : 1 sur 8 000 à 1 sur 30 000 selon les études). En 2016, le nombre de cas mondiaux est estimé à 400 000, dont 20 000 aux États-Unis[7].
En Europe, l'incidence annuelle est estimée à 1 pour 30 000 naissances, et laprévalence est estimée à 1 sur 50 000 habitants[8].
La plupart des cas sont sporadiques, touchant à peu près également garçons et filles (avec une très légère majorité masculine). Les cas familiaux, avec un risque de transmission pouvant aller jusqu'à 50 %, sont très rares[5],[8].
Il n'y a pas de réelles différences ethniques, mais aux États-Unis, les noirs ont été moins signalés que les blancs[7].
Le SPW est la maladie la plus fréquente (« chef de file ») des obésités morbides d'origine génétique[7].
Dans 98 % des cas, l'anomalie génétique s'est produite lors du développement de l'enfant : elle n'a pas été transmise par les parents[8]. Dans les 2 % restants, où il ne s'agit pas d'unemutationde novo, le syndrome est exprimé chez un parent, la fertilité n'étant affectée que pour partie par les problèmes hypogonadiques et autres.
La cause de cette maladie estgénétique au sens chromosomique en ce qu'il n'est pas héréditaire, à part lorsqu'il s'y combine unetransmission autosomique dominante. Les gènes existent en double exemplaire par paire dechromosomes : une copie d'origine maternelle et une copie d'origine paternelle. La plupart desgènes sont actifs ou inactifs de la même façon pour leurs deux copies, mais certains gènes, notamment ceux du développement, nécessitent que l'une des copies parentales soit réprimée, l'autre pouvant être exprimée. Cette répression génique s'appelle l'empreinte parentale[8]. Dans la plupart des cas, la transmission n'est donc aucunement héréditaire mais survient seulement à la procréation en-dehors des processus normaux en ce sens.
Dans le cas du syndrome de Prader-Willi (SPW), les gènes en cause sont situés sur le bras long duchromosome 15 (région 15q11-q13). Normalement, seule la copie paternelle de cette région est active, la copie maternelle restant non fonctionnelle ou silencieuse. Or dans le SPW, la copie paternelle est absente ou inactive tandis que la copie maternelle reste silencieuse[8].
Les principaux mécanismes responsables de cette inactivation sont[8] :
Les manifestations sont caractéristiques, mais la sévérité et le moment d'apparition des troubles sont variables d'un sujet à l'autre.Deux enfants porteurs du syndrome ne se ressemblent pas, même s'ils ont des bases, ils seront de toute façon très différents.
Lefœtus bouge en moyenne moins que la normale, avec parfois unliquide amniotique en excès (hydramnios)[8].
L’hypotonie à la naissance est un signe constant. Cette hypotonie s’accompagne d’une faiblesse duréflexe de succion avec donc des difficultés primaires dans le fait même de s'alimenter, une perte de masse et deforce musculaire, et unretard staturo-pondéral. L'enfant pleure peu et sans cris[6].
Cette hypotonie avec trouble de la déglutition explique en partie la fréquence des infections respiratoires (rhume,otite, bronchite...). Cette hypotonie s'améliore le plus souvent dans les premières années de la vie, mais une fatigabilité physique et psychique à l'effort peut persister, altérant les acquis en termes de sommeil et d'attention[8].
L'enfant présente parfois des caractéristiques faciales particulières, comme le front étroit, lesyeux en amande, unstrabisme, d'inexistantes à frappantes, souvent légèrement marquées. Les formes légères et lourdes montrent généralement une corrélation avec la nature et le degré des autres atteintes. Dans certains cas de faciès caractéristique, la bouche est petite avec les coins des lèvres tournés vers le bas, la lèvre supérieure fine, aussi lasalive épaisse et peu abondante. D'autres aspects peuvent se révéler progressivement par la suite comme une petite taille, la petitesse des mains et des pieds, l'hypoplasie de l'émail dentaire (qui favorise lescaries)[8],[9].
L’hypogonadisme est présent de façon variable chez tous les patients, sans que ni les hommes ni les femmes ne soient systématiquement infertiles ou stériles. Chez les garçons, il est évident par absence de descente des testicules oucryptorchidie (bourses petites, vides et peu pigmentées) et pénis anormalement petit (micropénis). Chez les filles, leclitoris et lespetites lèvres sont peu développées[8].
Ils apparaissent progressivement vers un ou deux ans, mais à un rythme différent selon les enfants. Le poids augmente d'abord sans que l'appétit ne soit concerné, puis l'hyperphagie apparait vers l'âge de 8 ans par manque de sensation de satiété, lié au problème endocrinien de la leptine, et à la difficulté physique et psychique même à manger, ainsi qu'à l'hypotonie. Elle peut aboutir à uneobésité qui touche surtout l'abdomen, les fesses et les cuisses, avec des risques de complications graves (diabète, problèmes cardiovasculaires et respiratoires...)[8],[6].
Ces troubles se rapprochent d'uneaddiction ou d'une tendance compulsive à consommer de la nourriture en quantité très importante[8].
Au-delà du problème lié à la satiété et à l'hormone correspondante, il existe des anomalieshypothalamiques et du fonctionnement des structures du cerveau qui régulent l'appétit et le comportement alimentaire. Ces anomalies s'accompagnent aussi d'un déficit notable enhormone de croissance et enhormones sexuelles[6].
En l'absence de traitement, ces troubles d'origine endocrinienne se manifestent par une taille moyenne plus petite qu'en population générale (1,55 m pour les hommes et 1,48 m pour les femmes), et par des troubles de la puberté (hypogonadisme, voix fluette, en particulier chez les garçons, seins peu développés et règles faibles et irrégulières, plutôt trop espacées, soitoligospanioménorrhée, chez les filles). Dans un petit nombre de cas, la puberté peut être précoce, mais en restant incomplète[8].
Dans les deux sexes, l'infertilité est fréquente. De plus, les filles sont en moyenne précocement ménopausées.
Aujourd'hui, l'espérance de vie générale est légèrement inférieure à la normale, avec un moindre écart voire pas de différence si le développement pondéral est contrôlé. Cela ne signifie pas que les personnes n'ont pas de difficultés à faire valoir leurs droits égaux à une vie professionnelle et sociale active, ainsi qu'à une existence personnelle et interpersonnelle satisfaisante, y compris à une sexualité, alors même qu'ils ont des désirs d'exister ainsi normalement et que la société s'adapte au fait qu'ils existent aussi avec leur handicap.
Lorsqu'il existe, le déficit intellectuel reste souvent léger à modéré, et il est variable d'un enfant à l'autre. La plupart des enfants, et ce même sans retard mental, ont des difficultés d'apprentissage : acquisition retardée du langage, difficultés à bien articuler et comprendre les mots (notamment lesens figuré), à communiquer (troubles de lapragmatique)[6].
Les troubles du comportement sont courants et apparaissent en général le cas échéant vers l'âge de 3 ou 4 ans : rigidité mentale avec obstination, crises brutales de colère incontrôlable (peur du changement, fatigue ou frustration, rapport y compris de rejet et d'exigence pathologiques avec la nourriture)[8].
L'enfant s'attache souvent à des rituels ou des idées fixes, des manies répétitives et destroubles obsessionnels compulsifs. Il peut avoir un comportement plus ou moins agressif et peu compréhensif socio-émotionnellement, plus encore autoagressif à type d'automutilation (grattage de la peau ou des muqueuses), ainsi que des troubles du sommeil (apnées du sommeil, endormissement involontaire dans la journée de typenarcoleptique notamment)[8].
Destroubles du spectre autistique (TSA) sont notés chez 25 à 41 % des enfants porteurs du SPW, mais ces diagnostics manquent de précision (notamment parce qu'ils sont fondés sur des tests questionnaires adressés aux parents), ce qui peut nuire aux interventions et recherches futures. Il est dit que ces enfants devraient être évalués par observation directe[11].
Les tests les plus récents de dépistage prénatal non invasif (DPNI) réalisés par un simple prélèvement de sang maternel pour les femmes enceintes visent à isoler l'ADN fœtal et à identifier des anomalies chromosomique et notamment les risques de syndrome de Prader-Willi[12].
Le diagnostic clinique peut être suspecté selon des critères définis en 1993 (majeurs valant 1 point et mineurs valant un demi-point). Ces critères cliniques sont variables au cours de la vie : avant 3 ans, cinq points sont nécessaires, dont quatre critères majeurs. Après 3 ans, huit points sont nécessaires, dont cinq critères majeurs[9].
Ces critères cliniques ont été révisés en 2001, et affinés par la suite en fonction de l'âge de diagnostic (0 à 2 ans, de 2 à 6 ans, de 6 à 12 ans, de 13 ans à l'âge adulte). Ils ont été développés à une époque où les moyens de génétique moléculaire n'étaient pas encore largement disponibles. Ils restent utiles pour le clinicien pour orienter le patient vers une confirmation biologique (éviter les faux diagnostics par excès ou par défaut)[13],[14].
Des examens de laboratoire spécialisé sont indispensables pour confirmer le diagnostic. Dans le premier temps, uneanalyse génétique est réalisée (étude de la méthylation de la région PWS/AS du chromosome 15). Dans la presque totalité des cas, les patients atteints de Prader-Willi ont des anomalies isolées de la méthylation. Un profil normal de méthylation de cette région exclut à 99 % le diagnostic de syndrome de Prader-Willi[8],[6].
Une fois le diagnostic confirmé, d'autres méthodes sont utilisées pour préciser le mécanisme génétique exact et permettre unconseil génétique ou une prise en charge[6].
De nombreux troubles peuvent ressembleren partie à des manifestations apparentes (phénotype) de Prader-Willi[14].
Lecraniopharyngiome est une tumeur embryonnaire qui peut léser l'hypothalamus et simuler des manifestations de SPW. D'autre part, un environnement traumatisant (stress psycho-social) du développement de l'enfant peut aussi conduire à une petite taille avec comportement hyperphagique[14].
L’hypotonie à la naissance est aussi présente dans :
L'hypotonie du nourrisson peut être due à une infection néonatale, desmyopathies etneuropathies[14].
L'obésité du SPW est une obésité syndromique (par opposition à l'obésité isolée) car elle s'inscrit dans un ensemble d'autres manifestations.
L’association d'un retard de développement et d'une obésité, avec ou sans hypogonadisme, se rencontre dans les[14] :
Les principales complications sont en rapport avec l'hyperphagie et l'obésité. Si l'accès à la nourriture et la prise de poids ne sont pas suffisamment contrôlés, il y a risque d'apparition de :diabète sucré,ostéoporose,stéatose hépatique, difficultés respiratoires (hypoventilation,apnée du sommeil...),insuffisance cardiaque droite,cellulite etvarices (ulcère veineux)[7].
Ces troubles peuvent s'accompagner de troubles de lamastication et de ladéglutition, de troubles moteurs du tube digestif. Les patients présentent un seuil élevé à ladouleur digestive et au réflexe devomissement. Ils ne ressentent guère la distension abdominale et les souffrances d'organe. Conjuguant ainsi signes hypotoniques, hyperphagiques et difficultés d'absorption, cette situation expose à un risque élevé defausse route et desuffocation[7], de rupture gastrique[6].
Aux États-Unis, une étude publiée en 2007 a montré que près de 8 % des décès de patients atteints de SPW sont dus à des suffocations alimentaires, surtout parhot-dog[14].
Uneintoxication par l'eau (c'est-à-direpotomanie, quand la soif n'est pas plus contrôlée que la faim) est possible avecdéséquilibre électrolytique dont l'hyponatrémie de dilution[7].
D'autres complications sont des[8],[14] :
Le pronostic dépend de la prise en charge précoce et du traitement. Le taux de mortalité est estimé à 3 % par an, mais peut être réduit de moitié par amélioration du suivi. Dans l'enfance, les causes de décès de SPW sont principalement respiratoires et infectieuses, et à l'âge adulte ce sont les problèmes cardiovasculaires liés à l'obésité[14].
Avec un diagnostic et un traitement précoces, les patients peuvent avoir une espérance de vie moyenne dépassant les 60 ans voire atteignant la longévité générale lorsque les comorbidités et le poids sont bien contrôlés[15].
Il n'existe aucun traitement spécifique au syndrome de Prader-Willi. Seule la prévention des symptômes (traitements hormonaux, régime équilibré,orthophonie, etc.) permet d'améliorer la qualité de vie des patients. La prise en charge se fait par équipe pluridisciplinaire de soignants selon les troubles présentés.
L'hypotonie et les troubles de la succion-déglutition à la naissance, s'ils sont sévères, peuvent rendre l'alimentation impossible. L'enfant est hospitalisé et nourri à l'hôpital parsonde nasogastrique, voire pargastrostomie, durant les premières semaines de vie.
Le traitement parhormone de croissance recombinante peut débuter dès la première année de vie. C'est le traitement standard de base du SPW qui améliore le phénotype des enfants et adultes atteints de SPW, avec ou sans déficit d'hormone de croissance[7].
Les anomalies génitales sont traitées par chirurgie.
Le traitement par hormone de croissance est poursuivi jusqu'à la fin de la croissance, parfois au-delà dès lors que le déficit hormonal persiste.
Un traitement par hormones sexuelles est démarré en général à l'âge de lapuberté. Ce traitement a été discuté au début des années 1990, à cause d'éventuels effets secondaires, mais depuis il est jugé efficace et généralement bénéfique en l'absence de contre-indications[2],[5].
Le contrôle de l'alimentation et du poids est indispensable et doit commencer avant l'apparition de l'obésité. L'éducation alimentaire précoce et le contrôle strict de l'accès à la nourriture sont essentiels.
Des médicamentspsychotropes peuvent être prescrits à faible dose pour les troubles du comportement et les manifestations psychiatriques.
Pour limiter et prévenir le handicap, il est fait appel aux professionnels :kinésithérapie, orthophonie,diététique,orthopédie, soutien psychologique de l'enfant et de sa famille[8].
Des associations de patients, présentes dans 102 pays en 2015, sont regroupées en une organisation internationale, l'IPWSOInternational Prader-Willi Syndrome Organisation qui tient des congrès internationaux depuis 1991, où se réunissent familles, soignants et chercheurs[6].
Depuis 2003, il existe une fondation dédiée pour la recherche, la FPWRFoundation for Prader-Willi Research[6].
L'association Prader-Willi France, qui s'adresse notamment aux parents d'enfants porteurs du SPW, est en lien avec la recherche médicale et les professionnels de santé spécialisés. Elle propose en particulier un guide[16] ainsi qu'une écoute par le biais de correspondants régionaux[17], et permet aux membres de l'association d'être tenus informés des dernières avancées médicales concernant le SPW lors de la journée nationale annuelle[18].
