Santa Cruz do Sul est un des principaux centres de colonisationallemande de l'État duRio Grande do Sul. Les premiers habitants de la bourgade sont originaires des régions duRhin et de laSilésie, et s'y sont installés en1849. Ils s'établissent dans la colonie de Picada Velha, connue aujourd'hui par le nom de Linha Santa Cruz. Entre1854 et1855, la bourgade de Faxinal de João Maria a été peuplée, donnant naissance à la ville actuelle. La ville a été officiellement créée en.
Dans l'ensemble de l'année, Santa Cruz do Sul offre à ses visiteurs des événements mettant en valeur ses caractéristiques culturelles uniques, la plupart d'originegermanique, étant l'événement principal l'Oktoberfest qui a lieu dans le courant du mois d'Octobre.