| Spécialité | Génétique médicale |
|---|
| CIM-10 | Q61 |
|---|---|
| CIM-9 | 753.1 |
| OMIM | 601313173910 |
| DiseasesDB | 10262 |
| MedlinePlus | 000502 |
| eMedicine | 376995 |
| MeSH | D016891 |
Lapolykystose rénale autosomique dominante (PKD), aussi appeléemaladie rénale polykystique ou encoreRein polykystique autosomique dominant est la plus fréquente desmaladies héréditaires monogéniques durein. Elle se caractérise par l’apparition lente et progressive dekystes principalement au niveau des reins.
Presque 10 % des individus sousrein artificiel souffrent de cette maladie. À la différence de lapolykystose rénale type récessif, elle se manifeste rarement dans la période néonatale. Toutes les personnes atteintes n'évoluent pas vers l'insuffisance rénale.
Tous les autresorganes peuvent être atteints comme lefoie, lepancréas, lesvésicules séminales et lesvaisseaux sanguins. Les kystes hépatiques sont la manifestation extrarénale la plus fréquente.La rupture d'unanévrisme des artères cérébrales est une complication grave.
Les maladies proches incluent les polykystoses rénales type 1, type 2, type 3 et lamaladie de Potter type 3.
C'est une affection detransmission autosomique dominante. Deux gènes peuvent être mutés dans la Polykystose Rénale autosomique Dominante (PKD). Dans 85 % des cas, il s'agit dePKD1 et dans 15 % des cas dePKD2.
PKD1 est localisé sur lechromosome 16 (16p13). c'est un gène de 52 Kb comportant 46 exons transcrits en un ARNm de 14 kb qui est traduit en une protéine membranaire de 4302 amino acides lapolycystine-1 (PC-1). Sa fonction précise est inconnue.PKD2 est localisé sur lechromosome 4 (4q21). c'est un gène de 68 kb comportant 15 exons transcrit en un ARNm de 5 kb traduit en une protéine membranaire de 968 amino acides, la polycystine-2 (PC-2). La polycystine-2 est uncanal calcique de la famille TRP.
Les deux protéines s'associent pour moduler de nombreuses voies de signalisation (JAK/STAT,Protéines G hétérotrimériques, c-Jun, ERK, AP-1, Id2, p21, etc). Elles jouent un rôle dans le contrôle de laprolifération cellulaire et dans le maintien de la polarité cellulaire.Leur expression est ubiquitaire. Elles sont toutes les deux localisées dans le cil primaire. Leur présence à ce niveau dans la cellule épithéliale rénale permet probablement de sentir le flux urinaire.La polykystose rénale autosomique dominante est donc une ciliopathie.
Il existe une grande variabilité dans l'expression clinique de la PKD. Cette variabilité est génétiquement contrôlée. Les mutations sont privées : il n'y a pas de mutations récurrentes. Les patients mutés dansPKD1 ont un âge moyen de mise en dialyse de 54 ans contre 74 ans pour ceux mutés dansPKD2[1]. Le siège de la mutation dansPKD1 a aussi un impact sur la sévérité de la maladie rénale et extra rénale.
Les kystes se développent aux dépens de 1 à 2 % des néphrons alors que toutes les cellules rénales portent la mutation dePKD1 ouPKD2. Le développement des kystes est secondaire à l'apparition d'un deuxième coup moléculaire (mutation somatique) dans le gènePKD1 ouPKD2. L'apparition des kystes dépend de cet événement. Ce modèle permet de comprendre la variabilité d'expression de la maladie. La fréquence de survenue des kystes dépend de la fréquence des mutations somatiques dans les cellules rénales. La PKD peut donc être considéré comme unemaladie autosomique récessive à l'échelon cellulaire.
5 à 10 % des patients portent unemutation de novo. La maladie sous sa formehomozygote semble létalein utero.
Elle est de 1 sur 750 à 1000 naissances[2],[3]. Elle semble plus rare au Japon[4].
La polykystose rénale autosomique dominante est unemaladie systémique. Il existe des manifestations secondaires à la présence des kystes ou d'une maladie du tissu élastique et dumuscle lisse, avec atteintes rénales et extrarénales. Les deux complications majeures sont le développement de l'insuffisance rénale chronique et lesanévrismes des artères cérébrales. Le diagnostic peut être posé devant une de ces manifestations cliniques, mais de plus en plus lors du dépistage familial.
Les dilatations kystiques atteignent à la fois lescanalicules biliaires et lesnéphrons. Les complications rénales de cette polykystose sont liées au développement, à la désorganisation, et à la destruction du parenchyme rénal normal par les kystes rénaux. La sévérité de l'atteinte rénale est directement corrélée au volume des reins.L’aspect« in utero » est rare et ressemble souvent à unepolykystose rénale type récessif mais d’apparition est beaucoup plus tardive (vers 28, 32 semaines) avec absence d’anomalie duliquide amniotique. Uneéchographie rénale des parents est une aide pour le diagnostic. Tous les individus porteurs d'une mutation dans le gènePKD1 ouPKD2 développeront des kystes rénaux (pour les formes liées à PKD1, l'absence de kystes rénaux après 30 ans élimine le diagnostic.
La polykystose rénale autosomique dominante a une grande variabilité de présentation. Cette variabilité est visible au sein d'une même famille et s'exprime sur toutes les manifestations de la maladie. En d'autres termes la présentation clinique du parent atteint ne permet pas de prédire le devenir de l'enfant atteint. La seule manifestation clinique récurrente dans une famille est la survenue d'anévrismes des artères cérébrales. Le risque pour les membres de la fratrie de présenter une telle complication si un des membres est atteint est de 25 %.
Les anomalies fonctionnelles rénales sont souvent les premierssignes cliniques. Le plus précoce est la perte de capacité de concentration normale des urines, constatée fréquemment dès l'enfance[5], conduisant à l'apparition d'unsyndrome polyuropolydipsique. Il existe d'autres anomalies modifiant la composition biochimique des urines. Elles sont responsables, en partie, de l'augmentation du risque delithiases et de l'hypertension artérielle. Le débit sanguin rénal est également diminué, contribuant à cette dernière complication.
L’hypertension artérielle est une complication précoce qui doit être systématiquement recherchée dès l'adolescence, même en l'absence d'insuffisance rénale. Sa gravité est corrélée avec le pronostic[6]. Il s'agit actuellement d'une des rares complications traitables de la maladie. Elle serait due, en partie, à l'activation du systèmerénine-angiotensine[7] dont la diminution du débit sanguin rénal pourrait être une cause favorisante. Cette hypertension, si elle n'est pas traitée, augmente sensiblement le risque d'insuffisance rénale.
Les douleurs rénales sont fréquentes (plus de 60 % des adultes[8]). Elles traduisent soit une augmentation importante du volume rénal qui comprime les tissus autour du rein, soit une complication : hémorragie intrakystique (qui sont cependant souvent silencieuses), infection de kystes, lithiase. L'augmentation du volume rénal peut modifier la statique lombaire et être responsable delumbago.
Lalithiase apparaît chez 20 % des malades. Ce sont des lithiases d’acide urique ou d’oxalate de calcium. Les infections rénales et vésicales sont principalement provoquées parEscherichia coli. Le risque decancer du rein n'est pas augmenté.
L'hématurie (présence de sang dans les urines), qu'elle soit macroscopique (urines rouges) ou microscopique (sang révélé seulement à l'analyse des urines), se voit dans près de 60 % des cas[9]. L’insuffisance rénale chronique terminale nécessitant le recours à un traitement substitutif (dialyse ou transplantation) survient chez 50 % des patients. La moitié des patients porteurs d'une mutation dansPKD1 se complique d'une insuffisance rénale terminale au-delà de 54 ans. La fréquence de cette complication s'accroît ensuite avec l'âge. PourPKD2, la sévérité est moins grande puisque la moitié des patients sont en dialyse à 74 ans. Le pronostic de l'insuffisance rénale chronique terminale est meilleur pour les patients présentant une polykystose de type dominant que pour les autres causes. Il existe une meilleure survie aussi bien en hémodialyse qu'en transplantation rénale des polykystiques. Le degré de l'insuffisance rénale est fortement corrélé avec la taille des reins[10].
Les kystes hépatiques sont fréquents et leur prévalence varie avec la méthode diagnostique utilisée (beaucoup plus fréquent à l'IRM, plus sensible, qu'à l'échographie. Ils sont le plus souvent silencieux.
Ils ne se compliquent pas d'insuffisance hépatique. La complication la plus fréquente est liée au développement d'un gros foie qui peut comprimer les organes alentour et en particulier le tube digestif. L'augmentation parfois très importante du volume hépatique est responsable de douleur ou d'une impression de lourdeur. Les autres complications des kystes sont l’infection ou l’hémorragie intrakystique.
La complication la plus redoutable est liée à la présence d'anévrismes des artères cérébrales. Ils touchent un peu moins de 10 % des patients[11] et leur fréquence passe à 25 % en cas d'antécédents familiaux[12]. Ils peuvent être asymptomatiques ou se compliquer de rupture responsable d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques. L'âge de survenue moyen de la rupture est de 39 ans contre 60 ans dans la population générale. Les facteurs de risque de rupture sont le siège de la mutation dansPKD1, la taille de l'anévrisme, l'hypertension artérielle et le tabagisme. Le dépistage systématique est proposé dans les familles à haut risque. Il repose sur la réalisation d'une angioIRM ou d'unscanner cérébral. S'il existe un anévrisme il est possible de proposer un traitement préventif reposant sur une exclusion de celui-ci par voie endovasculaire ou par voie chirurgicale. Dans les familles à risque la première angioIRM doit être proposée à 20 ans et réalisée tous les 10 ans si elle est normale.
Les autres complications cardiovasculaires sont le prolapsus de lavalve mitrale et l'insuffisance mitrale qui touchent 25 % des patients[13]. Ces atteintes valvulaires sont le plus souvent silencieuses et non évolutives. Le risque d'hypertrophie ventriculaire gauche (augmentation de l'épaisseur du muscle cardiaque) est particulièrement important dans la population des polykystiques, en particulier s'il existe une hypertension artérielle.
Il peut exister des anévrismes sur toutes artères viscérales de gros et moyens calibres (aorte, coronaires, artères du tube digestif) mais leur fréquence est plus rare que les localisations cérébrales, ne justifiant pas un dépistage systématique.
Des kystes peuvent être présents sur d'autres organes :vésicules séminales, pancréas... Unediverticulose du côlon serait plus fréquente chez les patients en insuffisance rénale porteurs d'une polykystose de type dominante[14].
La réalisation d'une échographie rénale et d'un arbre généalogique sont les deux piliers du diagnostic.
La présence de kystes hépatiques peut aider à orienter le diagnostic. Mais l'aspect des reins est en général suffisamment évocateur. L'augmentation du volume rénal est un point capital de même que l'histoire familiale traduisant la transmission dominante du trait phénotypique kyste rénale.Il existe 10 % de cas de novo (c'est-à-dire, sans histoire familiale retrouvée).
L'échographieabdominale permet de détecter les kystes au niveau des reins.
Des critères ont été définis pour différencier la polykystose de kystes isolés dont la fréquence augmente également avec l'âge. Pour un patient présentant une histoire familiale de polykystose rénale autosomique dominante, le diagnostic est fait en présence à l'échographie de :
Lescanner n'est pas nécessaire en première intention, même s'il visualise parfaitement les kystes, qu'ils soient rénaux ou hépatiques. l'IRM permet de quantifier le volume rénal, ce dernier étant corrélé avec le risque évolutif[16].
L'augmentation de la taille des deux reins est, en règle générale, symétrique[17].
Le diagnostic moléculaire peut être direct par la recherche de mutation dans les gènesPKD1 etPKD2. Le rendement par des techniques modernes de l'identification des mutations est actuellement de 70 à 80 %. Il peut être indirect par la réalisation d'une analyse de liaison si les données familiales sont informatives.
Les kystes simples du reins sont d'une grande banalité chez l'homme. Leur fréquence augmente avec l'âge. Les kystes microscopiques sont présents chez plus de 50 % des hommes âgés de plus de 50 ans. En échographie leur fréquence est de 1 % avant 50 ans, 10 % entre 50 et 70 ans, 20 % après 70 ans.
| Les kystes acquis | Les kystes congénitaux |
|---|---|
| Les kystes simples du rein | Lamaladie de Cacchi-Ricci |
| La multikystose acquise du dialysé | La dysplasie multikystique |
| Les kystes du sinus rénal | Les diverticules pyélocaliciels |
| Les kystes multiloculaires | |
| Lekyste hydatique | |
| Les kystes de l'hypokaliémie chronique | |
| Néphropathie au lithium |
| Maladie | Signes associés | Gène |
|---|---|---|
| Polykystose rénale autosomique dominante | Kystes hépatiques, anévrismes des artères cérébrales | PKD1 (16p13),PKD2(4q21) |
| Maladie de von Hippel-Lindau | Cancer du rein, hemangioblastome (rétine, SNC), kyste du pancréas, phéochromocytome | VHL(3p26) |
| Sclérose tubéreuse de bourneville | Atteinte cutanée (tumeurs bénignes,taches café au lait), épilepsie, retard mental, angiomyolipomes rénaux, astrocytome | TSC1 (9q34),TSC2 (16p13) |
| Maladie kystique de la médullaire | Hyperuricémie et goutte précoce. Petits reins | UMOD (16p12.3),MCKD1 (1q21) |
| Maladie glomérulokystique | MODY V, hypolasie rénale | HNF1b (17cen) |
| Maladie | Signes associés | Gène |
|---|---|---|
| Polykystose rénale autosomique récessive | Fibrose hépatique périportale, hypertension portale | PKHD1(6p21.1-p12) |
| Néphronophtise | Petits reins, kystes médullaire, atteinte ophtalmologique possible. Syndrome de joubert. | NPHP1 (2q13),INVS (9q31),NPHP3 (3q22),NPHP4 (1p36),NPHP5 (3q13),NPHP6 (12q21),GLIS2 (16p13.3) |
| Syndrome de bardet-Biedl | Obésité, polydactylie, hypogénitalisme, rétinite pigmentaire, retard mental | BBS1 (11q13),BBS2 (16q21),BBS3 (3p12-q13),BBS4 (15q22.3),BBS5 (2q31),BBS6 (20p12),BBS7 (4q27),BBS8 (14q32.11),BBS9 (7p14),BBS10 (12q),BBS11 (9q33.1),BBS12 (4q27) |
| Maladie | Signes associés | Gène |
|---|---|---|
| Syndrome oro-facio-digital de type I | Dysmorphie faciale, anomalies des membres, retard mental. | OFD1 (Xp22.3-p22.2) |
Il est essentiellement symptomatique ou vise à traiter les complications de la maladie.
Lors d'une hypertension artérielle, il est logique de proposer uninhibiteur de l'enzyme de conversion ou unsartan devant le mécanisme supposé de celle-ci (activation du système rénine-angiotensine). La supériorité de ces traitements par rapport aux autres médicaments antihypertenseurs n'a cependant pas été établie de façon formelle[10]. Toutefois, il semble qu'un bon contrôle de la pression artérielle puisse ralentir l'évolution de la maladie[18].
D'autres médicaments, comme letolvaptan[19] (un inhibiteur de lavasopressine) et l'évérolimus[20], pourraient également diminuer la progression de la polykystose.
Un kyste douloureux peut bénéficier d'une évacuation par ponction ou par chirurgie si le traitement antalgique n'est pas suffisant. L'hémorragie intrakystique est le plus souvent d'évolution simple, ne relevant que d'un simple traitement par anti-douleurs. L'infection d'un kyste est plus complexe à prendre en charge et nécessite la mise sousantibiotiques de manière parfois très prolongée, et dans quelques cas, un drainage chirurgical.
Lors d'uneinsuffisance rénale chronique terminale, outre la dialyse, on peut proposer unetransplantation rénale, les résultats à moyen et long termes étant équivalents à ceux des autres causes d'insuffisance rénale.
En cas d'anévrisme d'une artère cérébrale, l'exclusion de ce dernier doit être discuté au cas par cas suivant sa taille et sa localisation.
La probabilité que l’enfant soit malade est de 50 %, comme pour toute maladie autosomique dominante.Undiagnostic prénatal peut être fait par la recherche de la mutation familiale si la mutation est connue, sur l'ADN fœtal prélevé par biopsie detrophoblaste ou au cours d'uneamniocentèse. Il n'est, en règle, pas proposé de manière systématique, la maladie permettant une survie très prolongée et ne justifiant pas uneinterruption médicale de grossesse.
Un inhibiteur de lavasopressine, letolvaptan, a été essayé avec un certain succès[19]. Un analogue de lasomatostatine, l'octréotide, donne également des résultats prometteurs[21].
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