Après la mort de Calliste Ier, Philothée est rétabli comme patriarche le. C’est sous son ministère que Grégoire Palamas est canonisé, en 1368[6]. Pendant le séjour de Jean V enItalie (1369-1371), Philothée, qui voulait contrecarrer la politique impériale et empêcher le clergé de se rallier à l'Union, tente d'organiser une ligue des États orthodoxes contre les Turcs : en Russie, il exhorte les princes à reconnaître la primauté de Moscou ; en Serbie, où il obtient dudespoteJovan Uglješa la réunion de l'Église serbe au Patriarcat œcuménique, et l'on pouvait espérer que son frèreVukašin Mrnjavčević, maître de la région de Prilep, était lui aussi disposé à se rallier ; en Valachie, où il combat également les tendances romaines... Cependant, les circonstances étaient défavorables et les Serbes sont complètement écrasés lors de labataille de la Maritsa le sans que les Grecs n'interviennent[7].
Philothée est une seconde fois déposé lors de la prise de pouvoir parAndronic IV Paléologue en1376 et il meurt exilé trois ans plus tard.