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Peptidase

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Coupure protéolytique d'une chaîne peptidique

Lespeptidases (ouprotéases ouenzymes protéolytiques) sont desenzymes qui brisent lesliaisons peptidiques desprotéines. On parle alors decoupure protéolytique ou deprotéolyse. Ce processus implique l'utilisation d'unemolécule d'eau ce qui les classe parmi leshydrolases.

Les fonctions biologiques des protéases sont variées : elles interviennent dans la maturation des protéines, dans ladigestion des aliments, dans lacoagulation sanguine, dans le remodelage des tissus au cours du développement de l'organisme et dans lacicatrisation. Certaines protéases sont destoxines, comme latoxine botulique.

Certaines protéases sont produites sous forme de précurseurs inactifs, appelészymogènes. Ils sont en général activés par une coupure protéolytique qui libère l'enzyme fonctionnelle et déclenche ainsi l'activité. Il existe ainsi des processus de protéolyse en cascade, en particulier dans la coagulation.

Classification fonctionnelle

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Il existe différentes familles fonctionnelles de peptidases, qui sont classées en fonction de la position où a lieu la coupure dans la chaîne peptidique :

Les exopeptidases (ou exoprotéases) :
- Les aminopeptidases qui coupent entre le premieracide aminé et le second acide aminé de la chaîne, libère donc l'acide aminé N-terminal
- Lescarboxypeptidases qui coupent entre l'avant dernier et le dernier acide aminé de la chaîne, libère donc l'acide aminé C-terminal
Les endopeptidases (ou endoprotéases) qui peuvent couper à l'intérieur de la chaîne peptidique comme lakératinase qui morcèle lakératine par lesponts bisulfures.

La plupart des peptidases clivent préférentiellement la chaîne peptidique à des positions précises, en fonction de la nature des chaînes latérales desacides aminés qui entourent le site de coupure. Dans certains cas, cette spécificité est faible, mais dans d'autres, elle peut être très sélective. La coupure peut aussi être influencée par lastructure de la protéine substrat. Ainsi lachymotrypsine, enzyme digestive, coupe préférentiellement après les acides aminésaromatiques oualiphatiques.

Mécanisme d'action

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Plusieurs mécanismes d'action ont été décrits pour les protéases, ce qui permet de les regrouper en grandes familles mécanistiques, en fonction de la nature du ou desacides aminés dusite actif impliqué dans lacatalyse. On distingue ainsi :

Lesprotéases à sérine qui possèdent une triade catalytique caractéristique comprenant unesérine (d'où leur nom), unehistidine et unaspartate. Le groupementhydroxyle de la sérine joue le rôle denucléophile et attaque lecarbonyle de la liaison peptidique. Parmi les protéases à sérine, on peut citer :
- latrypsine du pancréas (EC 3.2.21.4), spécifique des liaisons peptidiques dans lesquelles l’acide aminé engagé par son carboxyle est unlysine ou unearginine ;
- lachymotrypsine (EC 3.4.21.1) du pancréas s’attaque à des liaisons peptidiques où le carboxyle engagé est un acide aminé hydrophobe ou aromatique ;
- lathrombine qui clive lefibrinogène enfibrine lors de la coagulation sanguine.
- lesprotéases à sérine transmembranaires, récemment découvertes, qui ont des rôles physiologique et sont impliquées dans certaines pathologies (ex :Fibrose pulmonaire idiopathique ouviroses telles queSRAS etSARS-CoV-2, cause de laPandémie de maladie à coronavirus de 2019-2020) ;
Lesprotéases à cystéine (ou protéases à thiol) qui possèdent unecystéine dans leur site actif. Dans ces protéases, le rôle du nucléophile est joué par le soufre de la cystéine, sous forme dethiolate déprotoné. Parmi les protéases à thiol, on peut citer :
- lapapaïne (EC 3.4.22.2) protéine végétale. Spécifique des liaisons peptidiques dans lesquelles l’acide aminé engagé par son carboxyle est un acide aminé basique, aromatique ou apolaire, par exemple, uneimmunoglobuline G est découpée par la papaïne en un fragment Fc et deux fragments Fab, comme l'a montréPorter en 1959.
- lescaspases, protéases qui interviennent dans le processus d'apoptose ou mort cellulaire programmée.

Lesprotéases acides agissent à pH acide et possèdent unacide aspartique sur leur site actif. Par exemple :
- lapepsine : spécifique des liaisons peptidiques dans lesquelles est engagé un acide aminé aromatique (fonction amine) ;
- la protéase duVIH-1.

Lesmétalloprotéases qui possèdent un cation métallique, en général un atome dezinc, fixé fortement à la protéine par les chaînes latérales de plusieurs acides aminés. Le cation métallique intervient directement pour activer une molécule d'eau qui clive la chaîne peptidique. Par exemple :
- la thermolysine ;
- les protéases de la matrice extracellulaire.

Lesprotéases à thréonine (ou Thréonine protéases) ;
lesprotéases à acide glutamique

Les peptidases àthréonine etacide glutamique n'ont été décrites respectivement qu'en1995 et2004.

Occurrence

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Les protéases sont des enzymes très abondantes dans le règne vivant. On en trouve chez tous les organismes vivants et les gènes qui codent ces protéines peuvent constituer de 1 à5 % du contenu en gènes du génome.

Chez les microbes, de nombreuses bactéries produisent des protéases capables de dégrader aussi bien des protéines que desoligopeptides. Les espècesprotéolytiques les plus connues sont lesClostridium, lesBacillus, lesProteus, lesStreptomyces, lesPseudomonas^[1].

Les virus peuvent aussi coder des protéases ; c'est le cas par exemple desFlaviviridae (virus à ARN simple brin)^[2]

Utilisation

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Des protéases purifiées sont utilisées pour des biotransformations, par exemple :

laprésure deveau utilisée dans l'industrie dufromage contient des protéases digestives ;
les protéases utilisées pour attendrir laviande.

Des protéases sont également utilisées dans :

leslessives pour dégrader les protéines présentes dans les taches d'origine alimentaire ;
les solutions nettoyantes comme celles utilisées pour deslentilles de contact^[3].

Inhibiteurs de protéase

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Ce sont des molécules qui bloquent l'activité des protéases ; elles ont souvent des propriétés pharmacologiques intéressantes (antivirales potentiellement), compte tenu de la diversité des mécanismes physiologiques dans lesquels sont impliqués les protéases.

Les modes de blocage sont variés, allant d'un blocage par une autre protéine qui séquestre la protéase, à l'inactivation irréversible de résidus du site actif par un composé chimique (inhibiteur suicide), en passant par des analogues de peptides qui miment le substrat naturel.

Exemples d'inhibiteurs de protéases

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L'hirudine (protéine produite par lasangsueHirudo medicinalis), qui empêche l'activité de lathrombine, protéase de lacoagulation. Elle est utilisée par la sangsue comme anticoagulant lorsqu'elle suce une proie.
Le PMSF (fluorure de phénylméthylsulfonyle), un inhibiteur desprotéases à sérine réagissant de manière covalente avec la sérine du site actif. le PMSF et plusieurs inhibiteurs des protéases à sérines sont aussi des inhibiteurs descholinestérases, ce qui en fait des produitsneurotoxiques.
Diverschélatants, comme l'EDTA, sont utilisés comme inhibiteurs demétalloprotéases. Ils agissent en séquestrant les ions métalliques indispensables à l'activité de ces enzymes.

Exemples de médicaments

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Voir lesInhibiteurs de protéases en pharmacologie: antiprotéases VIH-1, antirétroviraux
Captopril : inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antihypertenseur
Racécadotril (marque commerciale : Tiorfan) : inhibiteur de l'enképhalinase intestinale, antidiarrhéique[1].

Notes

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Références

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↑Joseph-PierreGuiraud,Microbiologie alimentaire,Dunod,18 septembre 2012,2^e éd.(ISBN 978-2-10-057008-9 et2-10-057008-0)
↑Scaramozzino, N., Crance, J. M., Drouet, C., Germi, R., Drouet, E., Jouan, A., & Garin, D. (2002)Les protéases virales dans la famille des Flaviviridae. Virologie, 6(6), 445-54.
↑La biologie de A à Z, 1100 entrées et des conseils pour réviser, Bill Indge Dunod, 2007