Structure générale des pénicillines (quand R = Φ-CH2, il s'agit de la pénicilline G).
Lespénicillines sont desantibiotiques de la classe desbêta-lactamines[1]. La pénicilline est unetoxine synthétisée par certaines espèces de moisissures du genrePenicillium et qui est inoffensive pour l'humain.
Les pénicillines sont utilisées dans le traitement d'infectionsbactériennes, principalement contre des bactéries àGram positif.
Lapénicilline (pénicilline G) est redécouverte le, par le britanniqueAlexander Fleming. Elle est utilisée en thérapie humaine à partir de 1941.
Celui-ci est constitué d'un noyau 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane, c'est-à-dire un cycle à 4 atomesbêta-lactame fusionné avec un hétérocyclique à cinq atomes (thiazolidine). Sur ce cycle à 5 sont liés deux groupes méthyles et un groupe carboxyle. Quant au cycle à 4, il est porteur d'une fonctionamine.
C'est sur cette fonction amine que se lient les diverses chaînes latérales des pénicillines (par une liaisonamide).
Affiche de la Seconde Guerre mondiale faisant la promotion de la pénicilline.
Un médecin français,Ernest Duchesne, a publié en 1897 une thèse de médecine intituléeContribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes : antagonisme entre les moisissures et les microbes où il étudie en particulier l'interaction entreEscherichia coli etPenicillium glaucum. Bien qu'il soit le précurseur de la thérapie au moyen des antibiotiques, et, en particulier, de la pénicilline, ses travaux sombrent dans l'oubli[3].
La pénicilline a été redécouverte accidentellement le[4] parAlexander Fleming. Le chercheur écossais travailla ensuite plusieurs années à essayer de purifier cetantibiotique.
Ce n'est qu'en 1940 qu'une équipe de recherche britannique, composée notamment du médecin et pharmacologueaustralienHoward Florey, du chimiste né allemandErnst Chain et du biologiste britanniqueNorman Heatley(en), a découvert comment produire suffisamment de pénicilline pour tuer les bactéries qui infectent un organisme vivant[5],[6]. La formule de la pénicilline est ensuite déterminée grâce à des collaborations entreDorothy Hodgkin etBarbara Low, de l'université d'Oxford, et Charles William Bunn et Anne Turner-Jones, d'Imperial Chemical Industries[7].
En 1996, les pénicillines étaient encore un traitement efficace contre lepneumocoque, bactérie provoquant principalement des pneumonies, des otites et des méningites. En 2001, la communauté scientifique constata que le pneumocoque présentait unerésistance importante envers ces antibiotiques. Ce phénomène est cependant réversible ; la proportion de pneumocoques résistants à la pénicilline est ainsi passée de 47 % en 2001 à 22,3 % en 2014[9]. Cette augmentation récente du taux de sensibilité à la pénicilline est à mettre en relation avec les campagnes incitant à réduire la consommation d'antibiotique depuis 2002 (« Les antibiotiques, c'est pas automatique »)[réf. souhaitée].
L'allergie à la pénicilline en limite ou en interdit l'utilisation chez certaines personnes.
Les pénicillines et les autresantibiotiques β-lactames agissent par inhibition de la formation des liens inter-peptidoglycanes dans laparoi cellulaire bactérienne. La copulebêta-lactame des pénicillines se lie à (et ce faisant inactive) une transpeptidase, laquelleenzyme devrait lier entre elles desmolécules de peptidoglycane de la paroi bactérienne : ainsi, la pénicilline inhibe la synthèse de la paroi, ce qui empêche la multiplication des bactéries.
Les pénicillines tuent les bactéries contre lesquelles elles sont actives (les Gram +, et quelques Gram -). Du fait de l'inhibition de la synthèse de la paroi pendant la division cellulaire des bactéries (scissiparité), les cellules ne sont pas complètement formées en fin de division, et donc la bactérie « s'autodétruit ». Les pénicillines sont donc actives sur des bactéries en multiplication et non en phase de repos.
Cependant, certaines souches ou espèces bactériennes développent une résistance à la pénicilline enhydrolysant le noyau β-lactame (au niveau de la liaisonamide) grâce à uneβ-lactamase, ce qui cause l'inactivation de l'antibiotique. Pour contrer cela, on utilise uninhibiteur de cetteenzyme, l'acide clavulanique. Ainsi, une pénicilline associée à l'acide clavulanique peut voir son spectre d'activité antibactérienne restauré, voire élargi (Cf.Co-amoxiclav,Co-ticarclav).
La pénicilline G est la forme parentérale (intraveineuse ou intramusculaire) de la pénicilline. On l'utilise pour des infections plus sévères où on ne peut s'en remettre à la pénicilline sous forme orale. Elle a exactement le même spectre d'action que la pénicilline V, son parfait équivalent sous forme orale. La lettre « G » suivant le terme « pénicilline » signifie « Gold Standard ».
La benzathine benzylpénicilline est un mélange debenzylpénicilline (pénicilline G) et debenzathine. Elle sert exclusivement contre leTreponema pallidum, la bactérie de lasyphilis. Elle est aussi utilisée dans le traitement de l'érysipèle. Cette forme de pénicilline à libération lente se donne en une seule injection intramusculaire ; la dose diffuse ensuite lentement dans l'organisme pendant une longue période, à la fin de laquelle une syphilis primaire sera normalement guérie.
La pénicilline V est la forme orale de la pénicilline. Sa molécule diffère de celle de la pénicilline G par le remplacement du groupe benzyle par un groupe phénoxyméthyle. Elle se fixe sur les PLP1 (protéines de liaisons aux pénicillines).
Son élimination est urinaire.
Elle n'est plus le traitement de référence de l'angine àstreptocoque bêta-hémolytique du groupe A selon certaines recommandations de 2005[10], la pénicilline A lui étant désormais préférée en raison d'une plus grande fréquence de pénicillinases bactériennes rendant la pénicilline V inefficace dans cette indication. Néanmoins, la pénicilline V reste l'antibioprophylaxie de référence en cas desplénectomie, que ce soit chez l'adulte (pendant 2 ans), ou chez l'enfant (pendant 5 ans).
Les pénicillines A sont des aminopénicillines, à spectre élargi. L'ampicilline et surtout l'amoxicilline sont ses deux principaux représentants.
La bacampicilline est un ester d'ampicilline, mieux absorbé.
L'ampicilline a une excrétion urinaire sous forme inchangée de 80 %, biliaire sous forme inchangée de 20 %.
L'amoxicilline est excrétée sous forme inchangée à 80 % dans les urines, à 5-10 % dans la bile, le reste est métabolisé en acide pénicilloïque inactif, et excrété dans les urines.
Plusieurs espèces résistantes aux pénicillines conventionnelles détiennent cette résistance grâce à une famille d'enzymes, les pénicillinases (= β lactamases), qui les protègent en détruisant les molécules de pénicilline. C'est le cas notamment duStaphylocoque doré. Pour surmonter cet obstacle, des pénicillines spéciales ont été mises au point, qui résistent à ces enzymes défensives.
Ces pénicillines sont laméticilline, l'oxacilline et lacloxacilline ; elles ont toutes le même spectre d'action, soit celui des pénicillines conventionnelles plus les bactéries protégées par des pénicillinases, comme la majorité des souches deStaphylococcus aureus. Elles n'ont cependant aucune action contre leStaphylocoque aureus résistant à la méticilline (SARM). La méticilline, prototype de la famille, ne sert plus guère qu'à effectuer des tests de sensibilité. L'oxacilline est utilisée cliniquement aux États-Unis. Au Canada, on emploie la cloxacilline, qui existe sous forme pour administration intraveineuse et orale.
La cloxacilline intraveineuse a malheureusement le défaut d'être très irritante pour les veines, entraînant souvent desthromboses veineuses (phlébite) au site d'injection. De plus, sa demi-vie courte oblige à l'administrer toutes les quatre heures. On lui préfère donc, souvent, unecéphalosporine, plus facile d'emploi.
La résistance de bactéries à la pénicilline est essentiellement causée par la production de bêta-lactamases, dont les pénicillinases. Chez les bactéries à Gram négatif, ces bêta-lactamases agissent dans l'espace périplasmique (entre les deux membranes). Chez les Gram positif, les bêta-lactamases agissent entre la membrane plasmique et la paroi. Quand une bactérie est résistante à laméticilline, alors elle est résistante à toutes les pénicillines.
Il s'agit de l'introduction des pénicillines d'hémisynthèse, qui a été rendue possible grâce à la préparation d'un précurseur, le noyau6-APA[11]. Le spectre étroit des premières pénicillines, comme la faible activité de la phénoxyméthylpénicilline (activeper os), ont conduit à la recherche de pénicillines d'hémisynthèse capables de traiter un plus grand éventail d'infections.
↑F.P. Doyle, J.H.C. Nayler, G.N. Rolinson - Brevet US 2,941,995 déposé le 22 juillet 1958, délivré le 21 juin 1960 :Recovery of solid 6-aminopenicillanic acid.
↑Jean Pouillard, « Une découverte oubliée : la thèse de médecine du docteur Ernest Duchesne (1874-1912) »,Histoire des sciences médicales,t. XXXVI,no 1,(lire en ligne).
↑Article de la revueHérodote sur la découverte par A. Fleming de l'action bactéricide de Penicillium[lire en ligne].
↑Ce n'est qu'en 1943 que le premier antibiotique est créé, soit 15 ans après sa découverte[lire en ligne].
↑Jenny P.Glusker, « Barbara Wharton Low (1920-2019) »,International Union of Crystallography Newsletter, International Union of Crystallography,no 27(2),(lire en ligne, consulté le)
J. Fromols,Pénicilline. Précis de posologie américaine, Lille, Yves Demailly, 1947. 205 notices posologiques, avec un historique pour les plus détaillées. Index de 1800 renvois bibliographiques.
T. I. Williams,De l'opium à la pénicilline. Les plantes qui guérissent, traduit de l'anglais par Jean Le Pas, Collection Pointes de la science,no 4, Paris, Eyrolles, 1948.
