Nicolas naquit dans lapéninsule Italienne et devint ami avec le patriarchePhotios. Il tomba en disgrâce après l'exil de Photios en 886 et se retira dans un monastère. L'empereurLéon VI le Sage le rappela de sa retraite et lui conféra le titre demystikos, une dignité désignant soit le secrétaire impérial, soit un officier de justice, soit le coiffeur de l’empereur, dernière et principale fonction occupée par Nicolas.
Le, Nicolas fut nommé patriarche. Cependant, il se brouilla avec Léon VI au sujet du quatrième mariage de ce dernier avec sa maîtresseZoé Carbonopsina. Bien qu'il acceptât avec réticence de baptiser le fruit de cette union, le futurConstantin Porphyrogénète, Nicolas défendit à l'empereur de pénétrer dans l'église, et pourrait avoir été impliqué dans la révolte d'Andronikos Doukas. Il fut démis de ses fonctions de patriarche le et remplacé parEuthymiosIer. Exilé dans son propre monastère, Nicolas considéra son renvoi comme injustifié et fit intervenir la papauté dans le débat.
Lorsque le frère de Léon VI,Alexandre, monta sur le trône en, Nicolas fut rétabli dans ses fonctions de patriarche. La lutte avec les partisans d'Euthymios s'éternisa et ne s'arrêta que lorsque le nouvel empereurRomainIer Lécapène promulgua leTomos d'union en 920. Entretemps, Alexandre était décédé en 913 après avoir déclenché une guerre avec lePremier Empire bulgare, et le jeune Constantin VII Porphyrogénète lui succéda sur le trône. Nicolas Mystikos prit la tête de la régence du jeune empereur, et à ce titre, dut faire face à la progression deSiméonIer de Bulgarie versConstantinople. Nicolas négocia une entente pacifique, couronna Siméon empereur des Bulgares lors d'un simulacre de cérémonie hors de Constantinople, et arrangea le mariage de la fille de Siméon avec Constantin Porphyrogénète.
Cette concession impopulaire affaiblit sa position, et en, Zoé Carbonopsina se débarrassa de Nicolas et prit sa place à la tête du conseil de régence. Elle révoqua l'entente avec Siméon, ce qui renouvela les hostilités avec la Bulgarie. Son principal partisan,Léon Phocas, ayant été écrasé par les Bulgares à labataille d'Anchialos en 917, Zoé perdait du terrain. Minée par d'autres échecs, elle et ses sympathisants furent supplantés en 919 par l'amiralRomainIer Lécapène, qui maria sa filleHélène Lécapène à Constantin VII Porphyrogénète et accéda finalement au trône impérial en 920. Le patriarche Nicolas se révéla l'un des principaux partisans du nouvel empereur, et se chargea de reprendre les négociations avec les Bulgares jusqu'à sa mort en 925.
En plus de ses nombreuses lettres à divers notables et dirigeants étrangers (y compris Siméon de Bulgarie), Nicolas Mystikos rédigea une homélie sur le pillage deThessalonique par lesArabes en 904. Il était doté d'une pensée critique qui allait jusqu'à remettre en question l'autorité des citations tirées de l'Ancien Testament ainsi que la notion selon laquelle les ordres de l'empereur avaient valeur de loi non-écrite.
