Muddy Waters enregistre pour la première fois dans une plantation du Delta du Mississippi, avecAlan Lomax, pour laBibliothèque du Congrès, en1940. Il part ensuite pourChicago, où il abandonne la guitare acoustique au profit de la guitare électrique, ajoutant une section rythmique et unharmonica pour former lesChicago blues. Son groupe joue dans la banlieue ouest de Chicago, avant de rejoindreChess Records. Ses débuts en tant que bluesman à Chicago ne sont pas évidents : il doit s'y reprendre à trois reprises devantLeonard Chess, patron de Chess Records, avant de signer enfin un contrat d'édition discographique.En 1954, il s'installe avec sa famille au 4339 S .
. Lake Park Avenue dans leComté d'Issaquena (Mississippi) où il accueille volontiers d'autres musiciens, commeHowlin' Wolf,Chuck Berry pour des répétitions ou desjam sessions. Le pianisteOtis Spann et l'harmonicistePaul Oscher(en), qui font partie du groupe de Muddy Waters, vivent quelque temps dans le sous-sol de la maison. En 1974, Muddy Waters quitte cette maison et s'installe àWestmont[4].
Muddy Waters aideChuck Berry à obtenir son premier contrat d'enregistrement en1955.
GuitareMartin 0018-E 1956 ayant appartenu à Muddy Waters
La Fender Telecaster 1958 de Muddy Waters (détail)
Ses concerts enAngleterre au début desannées 1960 font entendre pour la première fois un groupe de Chicago blues. LesRolling Stones ont choisi leur nom à cause de la chanson de WatersRollin Stone, également connue sous le nom deCatfish Blues. Le titre de cette chansonRollin Stone se réfère, selon Muddy Waters, à la genèse même de la musique : « dès le moment où la Terre naquit, la musique aussi ». AinsiRollin Stone, signifiant "pierre roulante", prend son fondement dans la collision entre les premières roches, émettant ainsi le tout premier son. Un des grands succès deLed Zeppelin,Whole Lotta Love, était basé sur une chanson de Muddy WatersYou Need Love, écrite parWillie Dixon. Ce dernier écrit d'ailleurs plusieurs des chansons les plus connues de Muddy, commeI Just Want to Make Love to You,Hoochie Coochie Man, etI'm Ready.
Son influence est énorme sur de nombreux genres musicaux : blues,rhythm and blues,rock,folk,jazz etcountry[5]. Adopté, comme beaucoup d'autres vieux bluesmen noirs, par les jeunes musiciens anglais et américains qui sont nombreux à se réclamer de son influence, il est souvent sur scène à leurs côtés, notamment dans un des premiers festivals de rock en plein air,the Sky River Rock Festival and Lighter Than Air Fair, près deSeattle, à Sultan, en[6]. Il est aussi auMonterey Jazz Festival en octobre de la même année.
Souvent opposé lors de sa carrière àHowlin' Wolf, autre artiste deChess Records qui fut l'un de ses meilleurs rivaux, il compte dans son groupe de nombreux harmonicistes de renom notammentLittle Walter qui part faire une carrière solo etJames Cotton.
Muddy Waters travaille son chant afin d'avoir précisément le son voulu. Selon Robert Palmer, cité dans l'ouvrageSing! Vocal technique, vocal style, il grimace, joue avec l'ouverture de sa bouche pour faire varier le son qu'il émet et atteindre letimbre qu'il souhaite[7].