Les mitochondries sont les centrales énergétiques des cellules. Elles produisent l’énergie nécessaire au fonctionnement cellulaire sous forme d’ATP (adénosine triphosphate) grâce au processus de larespiration cellulaire. Elles jouent également un rôle dans la régulation dumétabolisme cellulaire et sont impliquées dans des processus comme l’apoptose (mort cellulaire programmée)[7].
En 1857,Kölliker décrit les aspects de la mitochondrie dans lemuscle. En 1890,Altmann décrit une technique de coloration des mitochondries qu'il appellebioblastes et postule leur autonomie métabolique etgénétique. En 1898, le microbiologiste et endocrinologueCarl Benda, reprenant ces observations sur des préparations colorées auviolet de gentiane, propose d'appeler ces structuresmitochondria, dugrecμίτος /mitos' (« fil ») etχόνδρος /chondros (« granule »).
Plusieurs propriétés des mitochondries en font desorganites particuliers. Leur nombre par cellule varie considérablement parespèce, partissu et par type cellulaire (l'ensemble des mitochondries est appelé le chondriome).Ainsi, lesglobules rouges dusang (hématies) sont totalement dépourvus de mitochondries. Les plaquettes en contiennent très peu, tandis que lescellules du foie et les cellules musculaires peuvent en contenir plus de 2 000. Cetorganite est composé de plusieurs compartiments spécialisés dans plusieurs fonctions physiologiques : lamembrane mitochondriale externe, l'espace intermembranaire mitochondrial, lamembrane mitochondriale interne, et lamatrice mitochondriale. Lesprotéines mitochondriales dépendent desespèces et des tissus considérés. Chez l'humain, les mitochondries cardiaques contiennent au moins 615 types de protéines différents[15], tandis qu'on en a identifié 940 chez le rat[16] ; leprotéome mitochondrial est régulé de façon vraisemblablement dynamique[17].
Des protéines, plus massives, peuvent pénétrer dans la mitochondrie lorsqu'une séquence signal est attachée à leurextrémitéN-terminale, permettant à ces protéines de se lier à une translocase de la membrane externe, laquelle assure leurtransport actif à travers cette membrane[21].
La membrane mitochondriale externe peut s'associer à la membrane duréticulum endoplasmique en une structure désignée par l'abréviation MAM (mitochondria-associatedER-membrane). Cette structure joue un rôle important dans certaines voies designalisation cellulaire ducalcium et intervient dans le transfert delipides entre le réticulum endoplasmique et les mitochondries[23].
Du fait de l'imperméabilité de la membrane externe auxions H⁺, l'espace intermembranaire est saturé deprotons provenant des processus métaboliques ayant lieu dans la matrice. Desprocaspases et descytochromesc[22], impliqués dans l'apoptose, sont présents en quantité notable dans l'espace intermembranaire.
Lesprotéines qui portent uneséquence spécifique de signalisation peuvent être transportées à travers la membrane externe, de sorte que la composition en protéines diffère dans l'espace intermembranaire par rapport à celle ducytosol.
La morphologie des crêtes est sensiblement dépendante de la présence d'ATP synthase, laquelle assure l'approvisionnement en ATP de la cellule ; le nombre et la forme des crêtes varie selon l'activité de la mitochondrie (besoins énergétiques importants,oxydation des acides gras)[26],[27].
Elle est constituée de 3/4 de protéines et 1/4 de lipides. Sa surface est jusqu'à 3 fois plus grande que celle de la membrane externe, du fait des crêtes. La membrane interne contient plus de 151 polypeptides différents, elle héberge environ1⁄8 de toutes lesprotéines de la mitochondrie. De ce fait, la concentration en lipides est moindre que celle de la bicouche externe et sa perméabilité est moindre[28],[29].
La membrane interne possède notamment un phospholipide double, lacardiolipine[30], substituée par quatreacides gras. La cardiolipine est généralement caractéristique des membranes mitochondriales et desmembranes plasmiquesbactériennes. Dans le corps humain, elle est présente majoritairement dans les régions à haute activité métabolique ou à haute activité énergétique, comme lescardiomyocytes contractiles, dans lemyocarde[31],[24].
Au contraire de la membrane externe, elle ne contient pas deporines, mais desperméases, assurant le cotransport des ions H+ et des molécules.
Ainsi, des protéines sont transportées par les complexestranslocase de la membrane interne(en) (TIM) ou par la protéine Oxa1[21]. Ainsi, le complexeTIM 23 permet l'entrée de protéines situées dans l'espace intra-membranaire dans la membrane interne et dans lamatrice mitochondriale. Le complexeTIM 22 permet l'insertion des protéines dans la membrane interne et notamment des protéines à plusieurs domaines transmembranaires. Les protéines Oxa permettent la sortie de la matrice pour certaines protéines d'origine mitochondriale.
Les protéines de la membrane mitochondriale interne assurent de nombreuses fonctions physiologiques :
L'antiport ANT (Adenine Nucleotide Translocase), il fait passer l'ATP de la matrice vers l'espace inter-membranaire et l'ADP de l'espace inter-membranaire vers la matrice ;
Le transporteur pyruvate-protons. Ces deux éléments diffusent dans le même sens, il s'agit donc d'un symport ;
LaFo-F1 ATPase faisant passer les protons de l'espace inter-membranaire à la matrice. Ce passage permet la production d'ATP ;
Le transporteur UCP-1 venant s'ajouter en complément de la Fo-F1 dans les cellules de la graisse brune. UCP-1 amène les protons de l'espace inter-membranaire à la matrice tout comme la Fo-F1. Cependant le passage de protons produira de la chaleur au lieu d'ATP. En effet, l'adipocyte brun produit de la chaleur, il est surtout présent chez les animaux qui hibernent. Le nouveau-né humain en possède également, il perdra ces cellules avec la croissance. Finalement, à l’age adulte, il ne restera que quelques adipocytes bruns au niveau cervical ;
dynamique mitochondriale :fusion(en) etfission des mitochondries(en), l'équilibre entre ces deux processus étant probablement un déterminant majeur du nombre de mitochondries, de leur longueur et de l'importance de leurs interconnexions[33].
D'unorgane à l'autre et d'untype cellulaire à l'autre, les mitochondries diffèrent par leur aspect, leur teneur enprotéines, leur façon de se déplacer et leur capacité à produire et détecter deshormones, desmétabolites ou d'autres signaux chimiques. Au sein ducerveau humain, par exemple, les mitochondries sont de types différents dans différentes parties ducortex et dans les régionssous-corticales ; notamment, les zones cérébralesphylogénétiquement les plus récentes, qui dépensent le plus d'énergie, ont des mitochondries plus fortement spécialisées dans la transformation énergétique[38].
Une mitochondrie ne peut provenir que de la croissance et de la division d'une autre mitochondrie déjà existante. Normalement, avant la division cellulaire, la mitochondrie double sa masse puis se scinde en deux. Cette division débute par l'apparition d'unsillon de division sur la membrane interne. Elle a lieu pendant toute l'interphase et nécessite l'intervention de la protéine DRP1 (voisine de ladynamine). Laréplication de l'ADN mitochondrial n'est pas limitée à laphase S ducycle cellulaire. Le nombre de mitochondries par cellule est régulé par l'activité cellulaire. Par exemple, une cellule musculaire au repos contient 5 à 10 fois moins de mitochondries qu'unecellule musculaire activée en permanence.
Le fait que la mitochondrie possède son ADN propre, comme leschloroplastes, indique une origine exogène. Les études moléculaires montrent que les mitochondries proviennent de l'endosymbiose, il y a environ 2 milliards d'années, d'uneα-protéobactérie de l'ordre desRickettsiales, où l'on trouve de nombreuxparasites intracellulaires obligatoires comme lesgenresRickettsia (dont legroupe typhus) etWolbachia (qui infecte desarthropodes et desnématodes)[39]. La théorieendosymbiotique de l'origine des mitochondries a été développée et argumentée parLynn Margulis dès1966, puis elle a été appuyée par la découverte de l'ADN spécifique des mitochondries en1980. Il semble qu'au cours de l'évolution l'ADN originel de la bactérie ait subi diverses évolutions, perdu un grand nombre de gènes, parfois transférés dans l'ADN de la cellule hôte. Parallèlement à ce report de la synthèse de certaines protéines vers l'hôte, ce dernier a développé un arsenal de translocases, enzymes permettant le transfert de ces protéines vers la matrice mitochondriale.
Les scientifiques ont émis cette hypothèse car :
la membrane interne mitochondriale ressemble beaucoup à la membrane des bactéries. En effet, celles-ci sont constituées d'un phospholipide particulier : la cardiolipine tout comme chez la mitochondrie.
les ribosomes des mitochondries (mitoribosomes) ressemblent beaucoup aux ribosomes des bactéries. Dans les deux cas, ils sont petits et vulnérables aux antibiotiques.
la membrane externe mitochondriale ressemble beaucoup à la membrane d'une cellule eucaryote. Elle correspondrait à la membrane de la cellule qui a assimilé la bactérie il y a 1,5 milliard d'années.
En 2019, une étude suggère qu'unesymbiose entre desarchées d'Asgard,hétérotrophes et rejetant de l'hydrogène ainsi que d'autres composés réduits, et desα-protéobactéries, spécialisées dans le métabolisme de l'hydrogène, a précédé l'endosymbiose[40].
Selon lathéorie endosymbiotique, les mitochondries possèderaient une originemonophylétique unique. Une cellule deprocaryote primitive aurait intégré unendosymbiote il y a environ 1,5 à2 milliards d’années, lorsque l'atmosphère primitive s'est enrichie enoxygène[41],[42]. Les étudesphylogénétiques indiquent que cetendosymbiote est apparenté auxalphaprotéobactéries, le plus proche parent de la mitochondrie connu actuellement étantRickettsia prowazekii, un parasite intracellulaire obligatoire[41] (c'est-à-dire une bactérie ne pouvant survivre, se développer et se reproduire qu'à l'intérieur des cellules de son hôte, en utilisant les ressources de ces dernières). Au cours de l’évolution, la majorité des gènes de l'endosymbiote originel auraient été perdus ou bien transférés vers le noyau de la cellule d'eucaryote hôte[42],[43]. En effet, les nombreuxpseudogènes mitochondriaux présents dans legénome attestent d’un processus de transfert tout au long de l’évolution[44],[45].
Chez les animaux, les mitochondries sont avec lesnoyaux les seulsorganitescellulaires à posséder leur propreADN (ADNmt). Lesribosomes mitochondriaux (lesmitoribosomes) diffèrent des autres ribosomes de la cellule, ils sont notamment plus petits (70S au lieu de 80S).
Le génome mitochondrial peut être très différent d'une espèce à l'autre, et on l'utilise souvent dans les recherchesphylogénétiques. Il est extrêmement dynamique et souvent hétéroplasmique, c'est-à-dire que différentes formes coexistent au sein de la même cellule. Il peut être trouvé sous forme circulaire ou linéaire, et à double ou simple brin. Ce génome présente 5 à10 copies dans la mitochondrie. Ces différentes formes sont, entre autres, les produits de la réplication du génome mitochondrial par un mécanisme de cercle roulant, mais aussi d'un mécanisme de réplication recombinaison-dépendant, similaire à la réplication duphage T4. Les génomes mitochondriaux sont habituellement représentés sous forme circulaire, le « cercle maître » qui correspond à la molécule décrivant le mieux le génome. Chez l'Homme le génome mitochondrial est circulaire, ne possède pas d'introns, et se compose de seulement 16 569 paires de bases constituant37gènes (contre des milliers dans le génome nucléaire) :13cistrons codant desARN messagers,22 gènes codant desARN de transfert et2 gènes codant desARN ribosomiques.
Le code génétique employé pour la synthèse des protéines peut être différent de celui utilisé dans les synthèsescytosoliques. Chez les vertébrés, 4 codons sur 64 ont une signification différente, dont le codon UGA qui est transcrit, dans lecytosol, en codon stop mais est transcrit, dans la matrice UGA, entryptophane (Trp/W), AGG et AGA codant un codon STOP au lieu d'unearginine (Arg/R) et AUA codant laméthionine (Met/M) au lieu de l'isoleucine (Ile/I). L'ADN mitochondrial peut aussi se répliquer.
Chez les animaux, lors de la reproduction sexuée, les mitochondries duspermatozoïde pourraient passer dans l'ovocyte, mais le nombre de mitochondries ainsi transférées reste très faible en comparaison de celles déjà présentes dans l'ovocyte. Les mitochondries du spermatozoïde restent localisées sur le flagelle qui sera détruit parautophagie lorsque le spermatozoïde sera dans l'ovocyte. Autrement dit, la quasi-totalité des mitochondries de lacellule-œuf provient du gamète femelle. L'étude de l'ADN mitochondrial humain permet donc de retracer les relations généalogiques entre les individus seulement selon la voie maternelle. Certaines études ont ainsi pu décrire ungénome mitochondrial ancestral duquel descendraient tous les génomes mitochondriaux de l'humanité. L'individu femelle supposé qui portait ce génome a été dénomméÈve mitochondriale. Ce terme biblique reste toutefois trompeur, il est en effet très peu probable que l'humanité ait un unique ancêtre féminin et de récentes études, prouvant le transfert de mitochondries provenant des spermatozoïdes lors de la fécondation, remettent en cause cette théorie[46],[47].
Le code génétique de la mitochondrie est un peu différent de celui du noyau : le codon AUA code uneisoleucine dans le noyau mais uneméthionine dans la mitochondrie ; le codon UGA est uncodon-stop (qui arrête la traduction) dans le noyau mais code dutryptophane dans la mitochondrie.
Leprotéome mitochondrial est l'ensemble des protéines présentes dans les mitochondries d'une cellule eucaryote à un moment donné. Le protéome est un ensemble dynamique défini dans le temps (moment considéré : stade de développement, matin ou soir) et dans l'espace (échantillon considéré : cellule, tissu, organisme). Pour décrire l'ensemble des protéines pouvant être présentes dans une mitochondrie à un moment quelconque de la vie de l'organisme, on utilisera le terme de protéome total.
Le protéome mitochondrial est composé de protéines produites dans les mitochondries et codées dans le génome mitochondrial, et de protéines produites dans le cytoplasme et codées dans legénome nucléaire. La plupart des complexesenzymatiques (exemple : ATP-synthase) sont formés par la juxtaposition depolypeptides synthétisés dans la mitochondrie et dans lecytosol (le fluide interne de la cellule).
Bien que les mitochondries soient les descendantes de bactéries, les protéines de leur protéome ne sont pas toutes d'origine bactérienne. Ainsi, chez lalevure 50 à 60 % des protéines mitochondriales ont des homologues chez lesprocaryotes alors que 40 à 50 % n’en ont pas[42].
Il est intéressant de noter que c'est grâce à des associations des protéines dekinésine et dedynéine à desmicrotubules que la mitochondrie est capable de mouvement.
Protéines mitochondriales codées par le génome mitochondrial
Suivant les organismes 1 à 10 % des protéines mitochondriales sont directement synthétisées dans la matrice par les mitoribosomes, à partir de l'ADN mitochondrial.
Protéines mitochondriales codées par le génome nucléaire
Les protéines mitochondriales possédant un homologueprocaryote résultent probablement du transfert desgènes de l’endosymbiote vers lenucléaire tandis que lesprotéines non homologues à des protéines procaryotes résultent d’un phénomène « d’enrichissement » duprotéome mitochondrial par de nouvelles protéines et donc de nouvelles fonctions[41].
Les protéines mitochondriales codées par le génome nucléaire (ou protéines mitochondriales nucléaires) sont importées à l'intérieur de lamatrice mitochondriale par différents mécanismes possibles :
des complexes d'importation (3 sur la membrane interne, 2 sur la membrane externe) ; TOM (Transporter Outer Membrane) est le complexe d'importation situé sur la membrane externe et TIM (Transporter Inner Membrane) est le complexe d'importation situé sur la membrane interne ;
unpeptide signal (environ 15 à 30 acides aminés) de la protéine qui permet sa reconnaissance et son importation dans la mitochondrie[49],[50] ; il existe des signal-peptidase qui clivent certains peptides signaux, particulièrement ceux situés sur le côté N-terminal ;
grâce à un apport énergétique.
La différence de potentiel de part et d'autre de la membrane peut provoquer le passage des protéines dans la matrice.
La taille duprotéome mitochondrial humain est estimée à plus d’un millier de protéines, dont environ 1 % codées par le génome mitochondrial (13 protéines)[51], dont actuellement la moitié est identifiée[52],[53]. Seules 13 protéines sont codées par l’ADN mitochondrial, vestige du génome de l’endosymbionte. Toutes les autresprotéines sont codées par legénomenucléaire.
La mitochondrie est considérée comme la « centrale énergétique » de la cellule, car c'est là que se déroulent les dernières étapes du cycle respiratoire qui convertit l'énergie desmolécules organiques issues de ladigestion (glucose) en énergie directement utilisable par lacellule (ATP). En cas d'absence d'oxygène la cellule utilise lafermentation dans le cytoplasme pour produire l'énergie nécessaire à son fonctionnement, mais c'est un système bien moins efficace, qui dégrade le substrat de façon incomplète. L'augmentation de la concentration en ions H+ dans les cellules musculaires est une des raisons de la fatigue après une activité intense. En effet, ces ions H+ changent le pH intracellulaire et modifient de fait les conditions de fonctionnementenzymatiques de la cellule qui ne peut plus travailler correctement.
Au cours de ces trois étapes, via lecycle de Krebs (donc en condition d'aérobiose), la mitochondrie permet, à partir d'une molécule de glucose, la production théorique de 36 ou 38 molécules d'ATP(cela dépend de la navette utilisée pour transporter le NAD de la glycolyse) — en pratique, le rendement est un peu moins élevé, voisin d'une trentaine de molécules d'ATP par molécule de glucose oxydée, certaines études donnant la valeur de 29,85 ATP/glucose[54].
L'acétyl-CoA peut aussi être obtenues par transformation de l'acétoacétyl-CoA issu de la transformation decorps cétoniques produits par le foie à partir d'acides gras (jeûne, régime cétonique). Dans le cas du cerveau, cette filière d'apport énergétique présente l'avantage de passer la barrière hémato-encéphalique sans adjuvant (insuline ou protéines spécifiques) pouvant la modifier à terme et pourrait éviter des mécanismes d'inflammations consécutifs à la mauvaise qualité de l'alimentation[55]. De plus, l'apport en énergie est plus rapide et plus efficace (meilleur disponibilité, pas deglycolyse)[56].
Les mitochondries participent à l'apoptose (mort cellulaire)avec[C'est-à-dire ?] lecytochromec. De plus, elles ont aussi une fonction de concentration et de stockage des ions calcium, sodium et potassium où ils sont stockés sous forme de granules opaques. On trouve également de l'or, du fer et de l'osmium.
Les mitochondries sont généralement regroupées autour du noyau, mais elles se déplacent, se déforment (s'étirent, se contractent) et se touchent en permanence[38].
Le réseau de microtubules permet aux mitochondries de se déplacer rapidement là où la cellule a besoin d'énergie. Dans la cellule du tissu musculaire strié squelettique, elles seront disposées près du matériel contractile.
Les mitochondries sont cependant immobiles dans le spermatozoïde car elles sont disposées autour de l'axonème (structure qui compose le flagelle).
Elles le sont également dans lescardiomyocytes et lorsque la cellule est enmitose.
En 2020, une publication fait état[64] de la détection de mitochondries libres dans leplasma sanguin. Cette découverte permet d'envisager de nouvelles pistes thérapeutiques concernant les diagnostics et les réponses immunitaires du corps. Une nouvelle hypothèse sur la communication entre les cellules est aussi envisagée[65].
Lescrêtes de mitochondries adjacentes s'alignent, formant des rubans ondulants à l'échelle des groupes de mitochondries. Chez la souris, certaines crêtes mitochondriales d'animaux malades sont irrégulières et dentelées, mais elles paraissent saines là où elles touchent des mitochondries normales. Dans des cellules présentant un dysfonctionnement mitochondrial dû à des mutations de l'ADNmt, des mitochondries saines sont capables de donner de l'ADNmt intact à des mitochondries mutantes. Dans des conditions d'approvisionnement énergétique limité, les mitochondries d'une cellule fusionnent, forment de longs filaments et partagent leur ADNmt. Des mitochondries isolées sans ADNmt ou portant un ADNmt muté peuvent aussi fusionner avec des mitochondries saines et retrouver un fonctionnement normal[38].
On observe aussi, chez la souris comme chez l'homme, desnanotubes mitochondriaux, de fines protubérances membranaires similaires à celles que lesbactéries utilisent pour partager leurADN circulaire ; les personnes dont les mitochondries ne fonctionnent pas bien présentent davantage de nanotubes que les sujets sains. Les mitochondries de différentes parties du corps communiquent aussi mais à distance, via deshormones stéroïdiennes : les mitochondries desglandes surrénales produisent ducortisol et celles des organes reproducteurs de latestostérone, de l'œstrogène et de laprogestérone, tandis que celles du cerveau portent des récepteurs qui les détectent (ces hormones sont transportées par le sang)[38].
Dans l'agriculture, la mitochondrie est la cible préférée despesticides, laroténone tout d'abord, utilisée puis interdite car elle est reliée à lamaladie de Parkinson. Actuellement ce sont lesSDHI, des inhibiteurs de lasuccinate-déshydrogénase qui sont très utilisés dans le but d'éliminer lesmoisissures.Certains poisons ont pour rôle non pas d'empêcher les différents complexes de fonctionner, c'est-à-dire que les transferts d'électron de la chaîne respiratoire sont effectués mais ces protéines, les découplants ou UCP vont court-circuiter lecomplexeV (ATP-synthase) en créant un canal à travers la membrane interne. Ce pore permet aux protons de passer de l'espace intermembranaire vers la matrice dans le sens de leur gradient, ce qui se traduit par un dégagement de chaleur mais aucune production d'ATP. On peut citer ici l'exemple dudinitrophénol.
Les mitochondries, dès lestade fœtal ont rôle essentiel (notamment pour le métabolisme intermédiaire, le développement neurologique périnatal, l'immunité, labioénergétique, le métabolisme des neurotransmetteurs). Tout dysfonctionnement mitochondrial (DM) peut donc avoir des effets délétères pouvant notamment induire des maladies neurologiques (ou y contribuer) ou pouvant aggraver les conséquences et la morbidité d'autresanomalies (autisme ouschizophrénie par exemple)[66].
En outre, au cours de la vie, l’accumulation de dommages mitochondriaux contribue au vieillissement et aux maladies neurodégénératives[66].
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