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Le club est fondé en 1902 sous le nom de Meidericher Spiel-Verein, représentant la ville de Meiderich, qui est devenue un quartier de Duisbourg en 1905. En 1905, il absorbe le club Sportclub Viktoria Meiderich (fondé en 1903). En 1967, il prend le nom actuel et devient le club le plus populaire de la ville.
Si Duisbourg a toujours été une équipe compétitive, le vrai succès leur a échappé jusqu'à présent. Au début de leur histoire, ils remportent un certain nombre de championnats locaux et ont même connu deux saisons invaincues (1913-1914) alors qu'ils ont marqué 113 buts pour 12 buts encaissés. En 1929, ils remportent le premier championnat de Niederrhein et se qualifient pour la première fois pour les épreuves du championnat national, répétant l'exploit en 1931.
Pendant la Seconde Guerre mondiale, le club a cessé son activité, mais reprit du service à la fin de la guerre et devient champion de la ville en 1946. En 1951, Duisbourg est promu en première division de l'Oberliga West avec sa première place en 2. Oberliga West. L'Oberliga West est à l'époque la division la plus compétitive du football allemand et, à l'exception de la saison 1954-55, Duisburg y joue en première division jusqu'à la formation de la Bundesliga.
Le bon niveau du club lui permet de figurer parmi les 16 premières équipes de la nouvelle ligue professionnelle allemande, la Bundesliga, en 1963. Cette première saison est sa plus grande réussite puisqu'il termine deuxième, derrière le 1. FC Cologne. Les "Zèbres" passent près de 20 ans dans la ligue supérieure avant de descendre en 2. Bundesliga en 1982-83, puis devenir l'une des "équipes d'ascenseurs" du football allemand, du nom de leurs fréquents mouvements de haut en bas d'une division à l'autre. Malgré cela, ils ont réussi huit autres saisons en Bundesliga pendant deux décennies et demie.
En 2010-11, le MSV Duisburg atteint de façon surprenante sa quatrième finale du DFB-Pokal - après 1966, 1975 et 1998 - où iljoue contre Schalke 04. Le MSV Duisburg concède une défaite précoce et le match se termine sur un score de 5-0 en faveur de Schalke.