Le 28 janvier 1595, peu après son accession au trône, il ordonne l'exécution de ses 18 frères encore en vie[1].
Son règne est marqué par des difficultés croissantes en politique extérieure, notamment par la guerre menée contre lesHabsbourg. L'événement majeur du règne fut d'ailleurs laguerre de Hongrie (1596-1605), au cours de laquelle il bat les Habsbourg à labataille de Mezokeresztes.
En 1598, un chef mercenaire, Karayazıcı Abdülhalim, réunit sous sa bannière les bandes mercenaires de l'Anatolie, et commence à lever ses tributs sur les villes du pays comme s'il était le gouverneur d'un district. Il fait exécuter l'émissaire de la Couronne, dépêché pour reprendre en main la région. Le sultan Mehmed lui offre alors le gouvernement deÇorum, mais il décline l'offre et lorsque l'armée ottomane l'attaque, il se replie avec son armée dansUrfa, et soutient le siège du château pendant 18 mois ; mais craignant une mutinerie dans son armée, il tente une sortie, est défait par les forces impériales et meurt de mort naturelle en 1602. Son frère Deli Hasan s'empare alors deKütahya, dans l'ouest de l'Anatolie, mais ses partisans et lui-même sont apaisés par l'octroi de gouvernorats.
Le règne deMehmedIII a mauvaise réputation. Même à l’aune violente des traditionsfratricides ottomanes, il marque l’histoire en faisant assassiner dix-neuf de ses frères et demi-frères pour asseoir son pouvoir[2],[3],[4]. Sa mère, laSultane validéSafiye Sultan, assure une sorte de régence du pouvoir[5]. Mehmed délaisse les affaires de l’État pour s'occuper de sonharem en y donnant des fêtes somptueuses. Après lui la pratique du fratricide pour asseoir le pouvoir du sultan disparait, ses successeurs se contentant d'enfermer les autres prétendants dans diverssérails[6]. À sa mort, son fils,AhmedIer (1603-1617),lui succède.
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