Dans une galaxie nommée Glaubunkt, deux mondes voisins sont sur le point d'être engloutis par untrou noir et deux familles envoient alors chacune leur bébé dans une capsule de sauvetage vers la Terre. Les capsules s'entrechoquent au moment de l'atterrissage et, au lieu de finir au sein d'un manoir où le futur Metroman s'échoue, la capsule de Megamind atterrit dans une prison de haute sécurité où il est élevé par les détenus. Arrivé à l'âge scolaire, il intègre une école où son futur rival fait déjà montre de ses pouvoirs et de sonnarcissisme. Ses tentatives pour s'intégrer échouent à cause de sa maladresse et ducharisme de Metroman qui lui vaut toute l'admiration. Renvoyé en prison après avoir accidentellement mis le feu à l'école, il décide de suivre une voie criminelle, ce qui lui vaut d'affronter régulièrement son rival et de toujours perdre.
Mais, loin d'être découragé par ses multiples échecs, le jour de la grande ouverture du nouveau musée Metroman, il s'évade une énième fois de prison avec l'aide de son fidèle poisson et assistant Nounou et, afin d'attirer Metroman dans un piège mortel, enlève une fois de plus la journaliste Roxanne Ritchi. Lesuper-héros se lance au secours de la belle journaliste, mais contre toute attente, son plan fonctionne car selon son rival, le toit de l'observatoire en cuivre affaiblit ses pouvoirs avant qu'il ne le fasse exploser avec un rayon de la mort alimenté par le soleil et Metroman est finalement anéanti.
Dès lors, lesuper-vilain fait main basse sur la ville et s'adonne aux pires méfaits en toute liberté. Hélas, sans personne pour s'opposer à lui, il sent bien vite la lassitude le gagner. Il comprend qu'avoir tué Metroman le condamne à l'ennui d'une vie sans légendairesbatailles entre le bien et le mal. En voulant faire sauter le dernier monument à la gloire de son ancien rival, Megamind, sous un déguisement de concierge de musée nommé Bernard, rencontre Roxanne. Ils s'éprennent l'un de l'autre, et grâce à l'idée de Roxanne que les héros ne naissent pas mais sont fabriqués, Megamind a une idée qui lui fait retrouver toute sa motivation: il veut utiliser l'ADN de Metroman pour doter quelqu'un des super-pouvoirs du défunt héros. Selon son plan, l'individu ainsi choisi deviendrait le nouveau défenseur de la ville. Mais, comme toujours, son plan déraille lorsque Roxanne entre dans son repaire. Pendant la confrontation, il injecte accidentellement l'ADN de Metroman à Hal Stewart, cameraman et éternelloser amoureux de Roxanne qui hérite des super-pouvoirs. Se faisant passer pour son« père des étoiles », il décide de le former, en vue de leur affrontement, et lui inculque les notions de bien et de justice qui lui font défaut. Parallèlement, déguisé en Bernard, Roxanne et lui se rapprochent.
Mais alors qu'il semblait proche d'obtenir ce qu'il désirait le plus, rien ne va plus: après une grave dispute, Nounou démissionne, exaspéré par sa relation avec Roxanne en qui il ne voit qu'une distraction, le déguisement qui lui a permis de la séduire disparaît accidentellement et la journaliste le quitte. De plus, Hal, devenu « Titan », n'aspirait à devenir un super-héros que pour conquérir celle qu'il aimait, mais elle n'a pas voulu de lui malgré son statut. Megamind s'arrange pour combattre Titan le lendemain, mais ce dernier ne se présente pas. Agacé, il se rend chez son adversaire et est stupéfait de voir que celui-ci utilise ses nouveaux pouvoirs pour commettre des crimes. Pour le pousser à se battre contre lui, il lui révèle les déguisements qui lui ont permis de le berner et de séduire Roxanne. Un combat s'engage entre les deux protagonistes, mais Titan semble décidé à le tuer. L'extraterrestre l'enferme dans du cuivre, sauf qu'Hal s'en échappe et il est contraint de s'enfuir.
Malgré lui, Megamind va devoir faire face à cette nouvelle menace. Il veut éviter la destruction de Metro City, avec pour toute aide Roxanne qui lui reproche encore la mort de Metroman et ses derniers mensonges. Afin de découvrir les faiblesses de l'ancien super-héros, la journaliste — qui a du mal à accepter ses sentiments pour Megamind — emmène celui-ci à son ancienne école qui sert d'entrée à la base secrète de Metroman. Ils découvrent à leur grande surprise que ce dernier est toujours vivant et leur explique qu'il avait décidé d'arrêter sa vie de super-héros, dont il s'était lassé. Il a ainsi simulé sa mort, en inventant notamment une prétendue faiblesse face au cuivre, afin de se consacrer exclusivement à la musique sous le nom de Musicma,n, bien qu'il ne soit pas très doué, et encourage cependant Megamind à réfléchir quant au sens réel de son existence.
Déprimé par cette révélation, l'alien décide de se rendre au directeur de la prison et se retrouve à nouveau enfermé dans sa cellule. Mais Titan prend Roxanne en otage et Megamind tente de convaincre le directeur de la prison (qui est en fait Nounou déguisé) que lui seul peut sauver la ville. Il s'évade avec l'aide de son assistant et se fait passer pour Metroman revenu à la vie, et Nounou comme Megamind — ceci pour impressionner Titan qui a toujours été un admirateur inconditionnel du super-héros. Un tic de langage le trahit cependant et Titan prend le dessus sur lui. Megamind parvient cependant à priver Titan de ses pouvoirs après un combat épique et finit par admettre n'avoir au fond jamais été fait pour une vie criminelle et ne regrette pas d'avoir choisi la voie du bien. Le jour de l'inauguration du musée à son effigie, il est acclamé en héros par les habitants de Metro City (y compris par Metroman en habits civils) et devient le protecteur de la ville, alors que Hal est incarcéré dans son ancienne cellule.
Megamind, unsuper-vilain qui a pour rival Metroman,super-héros de Metro City. Il veut s'emparer de la ville. Il est prêt à tout pour arriver à ses fins. Mais ses plans pour tenter de conquérir Metro City ont toujours été mis en échec par Metroman. Malgré ses nombreuses défaites, il refuse d'abandonner et continue de se battre contre Metroman. Un jour, Megamind finit par supprimer le super-héros et réussit à conquérir la ville. Cependant, la « mort » de Metroman le démotive et il comprend qu'un méchant a besoin d'un héros pour se sentir exister et avoir un but dans la vie. Pour rattraper son erreur, il décide de prendre de l'ADN de Metroman afin de l'utiliser sur un cobaye. C'est Hal Stewart qui va bénéficier des pouvoirs de Metroman et qui sera plus connu sous le nom de Titan. Malheureusement, Titan trouve bien plus amusant d'être un super-vilain et saccage la ville. Megamind décide donc de se ranger du côté du bien et affronte Titan, qu'il neutralise avec difficulté.
Metroman est le super-héros de Metro City qui a sauvé la ville à plusieurs reprises des plans machiavéliques de Megamind, son ennemi de toujours. Lors de l'ouverture du Metroman museum, Megamind a enlevé Roxanne Ritchi. Metroman vole au secours de la journaliste, mais se fait neutraliser par un rayon laser et meurt (c'est du moins ce que l'on croit). Depuis sa victoire, Megamind est démotivé et créé un super-héros appelé Titan (Hal Stewart). Mais Titan s'amuse en semant la pagaille dans Metro City. Pour découvrir son point faible, Megamind demande de l'aide à Roxanne qui le conduit à son ancienne école (école que Megamind lit « essole » ; on peut par ailleurs remarquer plus tôt dans le film qu'il dit également « mélanssolie » au lieu de mélancolie) là où se trouve... Metroman. Aussi incroyable que ça puisse paraître, Metroman a survécu au rayon laser lancé par Megamind lors de leur dernier affrontement. Il explique à Megamind et Roxanne qu'avant de mettre en scène sa « mort », il voulait profiter de ses derniers moments de super-héros car cela commençait à le lasser. Il lui a fallu faire un choix : il a décidé d'arrêter sa vie de super-héros afin de se lancer dans la musique sous le pseudonyme de Musicman. Il va lui-même encourager Megamind à choisir la voie du bien.
Roxanne Ritchi, jeune femme qui vit à Metro City et qui est une passionnée par son métier de journaliste. Elle travaille avec soncadreur Hal Stewart, qui est amoureux d'elle. Alors que le Metroman museum s'apprête à inaugurer son ouverture, Roxanne se fait enlever par Megamind. Metroman vole alors à sa rescousse, mais meurt (il ne s'agit que d'une mise en scène de Metroman). Après son « décès », Roxanne se sent bouleversée. Elle fait la connaissance de Bernard dans le musée, dont Megamind a peu après pris la place. Elle essaye de découvrir avec lui ce que Megamind mijote à nouveau mais ignore que Bernard et Megamind sont une même personne. Elle lui avouera même qu'elle et Metroman n'ont pas eu de relation amoureuse. Elle en tombe amoureuse mais finit par découvrir son vrai visage. Après avoir créé Titan qui est finalement devenu un super-vilain, Megamind demande l'aide de Roxanne pour trouver le point faible de Titan. Elle le conduit à son ancienne école où se trouve Metroman. Ce dernier a finalement survécu au rayon laser lancé par Megamind et explique à celui-ci et Roxanne que sa vie de super-héros le lassait et a fait un choix : il a décidé de mettre un terme à sa vie de super-héros et se nomme désormais Musicman (il se lance dans la musique). Elle tente ensuite de raisonner Titan mais en vain et devient son otage. Megamind va donc la secourir et finit par neutraliser Titan. Roxanne finit par accepter Megamind et ils deviennent amis.
Nounou (Minion dans la version originale), poisson assistant de Megamind. L'aidant à sortir de prison pour le jour où le plan (presque) parfait de Megamind, il est rejeté par ce dernier lorsque Nounou découvre les sentiments qu'éprouve Megamind pour Roxanne. Il part donc, mais quand il apprend que Titan, leur créature, est en train de détruire la ville, il revient en prison pour libérer son maître. Durant le combat final, il prendra l'apparence de Megamind dans le but d'aider ce dernier, déguisé lui en Metroman, et finit « empalé » par la tour que Titan a lancée sur lui. Il est envoyé dans l'eau juste à côté. Il survit.
Titan, de son vrai nom Hal Stewart, ami de Roxanne, fait tout pour la séduire. Mais elle le rejette, même après que Metroman est officiellement mort, et que lui-même a acquis des pouvoirs. Quand Megamind le dupe en se déguisant en son « père des étoiles », puis en Bernard, personnage rencontré avant, et après avoir appris que Roxanne et Megamind se sont embrassés, Hal tente de tuer ce dernier par tous les moyens. Cependant, c'est Megamind qui sort vainqueur de l'affrontement, et Hal va en prison. Son nom est un mélange deHal Jordan etJohn Stewart, personnages de fiction ayant endossé le costume du super-hérosGreen Lantern.
Le film a plusieurs fois changé de titre au cours du développement du projet, précédemment intituléMaster Mind puisOobermind[1].
Quand Megamind devient le « papa des étoiles » (space dad en version originale), son visage, sa coiffure et ses vêtements sont extrêmement similaires à ceux deMarlon Brando dansSuperman (1978), avec une voix imitant la diction de l'acteur dansLe Parrain (1972).
La montre qu'utilise Megamind pour changer de déguisement est comparable à celle deBen Tennyson dansBen 10.
L'un des tests que fait subir Megamind à Titan fait référence au premierjeu vidéo de la sérieDonkey Kong.
Le film fait de nombreux clins d'œil aux comics deSuperman au cours du film :
Les origines de Metroman sont extraterrestres et sa planète fut détruite alors qu'il était bébé. Il a été envoyé surTerre dans une fusée et recueilli par un couple de Terriens.
Metroman et Superman ont pratiquement les mêmes super-pouvoirs : voler, super-vitesse, super-force, invulnérabilité...
Megamind croit que la journaliste Roxanne Ritchi est amoureuse de Metroman, commeLois Lane est amoureuse de Superman.
Metro City a son nom inspiré de la ville de Superman,Metropolis.
Lorsque Megamind recherche la cachette de Metroman, il demande à Roxanne si ce dernier n'aurait pas un repère, une « forteresse de la solitude », référence à laForteresse de la Solitude de Superman.
L'exosquelette biomécanique de Nounou est fortement inspiré de Ro-Man, le monstre du filmRobot Monster de 1953.
La pancarte de l'école où Metroman et Megamind ont passé leur enfance indique : « Lil' Gifted School for Lil' Gifted Kids ». C'est une référence à l'univers des X-Men et à l'école deCharles Xavier.
Le 11 février 2022, il a été annoncé quePeacock avait commandé une série animée CG àDreamWorks Animation Television servant de suivi au film, initialement intituléMegamind's Guide To Defending Your City .
Le 5 août 2022, Simons a confirmé que l'écriture de l'émission était terminée et que la production avançait. La série sortira en 2024[9].