| Méthotrexate | ||
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| Identification | ||
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| Nom UICPA | acide (2S)-2-[(4-{[(2,4-diamino-7,8-dihydroptéridin-6-yl)méthyl](méthyl)amino}phényl)formamido] pentanedioïque | |
| No CAS | 59-05-2 | |
| NoECHA | 100.000.376 | |
| No CE | 200-413-8 | |
| Code ATC | L01BA01 L04AX03 | |
| DrugBank | DB00563 | |
| SMILES | ||
| InChI | InChI :vue 3D InChI=1/C20H22N8O5/c1-28(9-11-8-23-17-15(24-11)16(21)26-20(22)27-17)12-4-2-10(3-5-12)18(31)25-13(19(32)33)6-7-14(29)30/h2-5,8,13H,6-7,9H2,1H3,(H,25,31)(H,29,30)(H,32,33)(H4,21,22,23,26,27)/t13-/m1/s1 | |
| Apparence | Solide | |
| Propriétés chimiques | ||
| Formule | C20H22N8O5 [Isomères] | |
| Masse molaire[1] | 454,439 3 ± 0,020 6 g/mol C 52,86 %, H 4,88 %, N 24,66 %, O 17,6 %, | |
| Propriétés physiques | ||
| T° fusion | 195 °C | |
| Précautions | ||
| Directive 67/548/EEC | ||
 T Symboles : T :Toxique Phrases R : R25 : Toxique en cas d’ingestion. R46 : Peut provoquer des altérations génétiques héréditaires. R60 : Peut altérer la fertilité. R61 : Risque pendant la grossesse d’effets néfastes pour l’enfant. R36/37/38 : Irritant pour les yeux, les voies respiratoires et la peau. Phrases S : S26 : En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un spécialiste. S45 : En cas d’accident ou de malaise, consulter immédiatement un médecin (si possible, lui montrer l’étiquette). S36/37/39 : Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux/du visage. | ||
| Classification duCIRC | ||
| Groupe 3 : Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme[2] | ||
| Écotoxicologie | ||
| DL50 | 146 mg·kg-1 (souris,oral) 65 mg·kg-1 (souris,i.v.) 250 mg·kg-1 (souris,s.c.) 50 mg·kg-1 (souris,i.p.)[3] | |
| LogP | -1,85[4] | |
| Données pharmacocinétiques | ||
| Biodisponibilité | variable | |
| Métabolisme | hépatique | |
| Demi-vie d’élim. | 3-15 heures (en fonction de la dose) | |
| Excrétion | rénale | |
| Considérations thérapeutiques | ||
| Voie d’administration | oral, IM,IV,Intrathécale | |
| Grossesse | Hautement tératogène | |
| Précautions | Statut légal : • Belgique : sous ordonnance Certaines formes injectables sont réservées à l'usage hospitalier | |
| Unités duSI etCNTP, sauf indication contraire. | ||
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Leméthotrexate (abréviation :MTX ; anciennement :améthoptérine) est un agent de la classe desantimétabolites, utilisé dans le traitement de certainscancers et dans lesmaladies auto-immunes. C'est uninhibiteur compétitif de ladihydrofolate réductase, uneenzyme capitale dans lemétabolisme de l'acide folique et indispensable pour ladivision cellulaire.
Il s'administreper os (mais moins bonnebiodisponibilité), en injectionintramusculaire,intraveineuse ouintrathécale, à fréquence hebdomadaire plutôt que quotidienne, ce qui en diminue certains effets secondaires.On peut aussi l'injecter en sous-cutané.
| Méthotrexate | |
| Informations générales | |
|---|---|
| Princeps |
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| Classe | Immunosuppresseur,Antimétabolite |
| Administration | Per os ousous-cutanée |
| Dosage | 2,5 à 50mg une fois par semaine |
| Sels | Méthotrexate sodique |
| Statut légal | |
| Statut légal | Liste I |
| Remboursement | 65% horsaffection de longue durée |
| Identification | |
| No CAS | 59-05-2 |
| NoECHA | 100.000.376 |
| Code ATC | L01BA01 et L04AX03 |
| DrugBank | DB00563 |
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Les doses élevées de méthotrexate utilisées enchimiothérapie anticancéreuse peuvent induire des effets toxiques sur les cellules à prolifération rapide, telles que les cellules de lamoelle osseuse et celles de lamuqueusedigestive.
La toxicité sur les cellules à prolifération rapide (notamment celles des reins) est souvent empêchée par "sauvetage" (administration d'acide folinique, à ne pas confondre avec l'acide folique) ou lorsque la concentration sanguine en méthotrexate est supérieure à0,1 µmol·l-1.
Le méthotrexate est hautementtératogène (cause d'anomalies graves de fermeture dutube neural, d'agénésie des membres) et pour cette raison interdit au cours de lagrossesse ou de l'allaitement. Il est également déconseillé d'avoir des rapports sexuels avec un homme prenant du méthotrexate sanscontraception efficace.[réf. souhaitée]
Après l'arrêt de méthotrexate, il vaut mieux laisser passer uncycle ovulatoire complet chez la femme, ou trois mois chez l'homme .[réf. souhaitée]
Interactions médicamenteuses avec les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que l'ibuprofène), qui peuvent provoquer des effets indésirableshématologiques par compétition lors de l'élimination.
Le méthotrexate inhibe ladihydrofolate réductase, uneenzyme catalysant la conversion dudihydrofolate entétrahydrofolate, la forme active du folate. Il s'agit donc d'une inhibition de la voie desfolates dès sa première étape.
L'acide 5,10-méthylènetétrahydrofolique étant nécessaire à la synthèsede novo despurines et de lathymidine, le méthotrexate inhibe la synthèse de l'ADN. Ce faisant, il inhibe également, sous formepolyglutamylée, l'amidophosphoribosyl transférase, et augmente le taux intracellulaire dephosphoribosylpyrophosphate (PRPP).
Le5-méthyltétrahydrofolate sert de donneur deméthyle pour la régénération deméthionine à partir d'homocystéine, la méthionine étant adénosylée enS-adénosylméthionine, donneur de méthyle pour l'ADN, lesprotéines, etc. Le méthotrexate perturbe donc ces fonctions.
En bref, le méthotrexate est un cytostatique sélectif de la phase S de laréplication cellulaire, plus actif sur les cellules à prolifération rapide (comme lescellules malignes oumyéloïdes), inhibant donc leur croissance et leur prolifération.
L'inhibition de l'amidophosphoribosyltransférase n'est pas propre au MTX : les dihydrofolates polyglutamylés exercent cet effet de manière physiologique. Ils stimulent ainsi la synthèse de novo despyrimidines, ainsi que la voie de recapture des purines. Toutefois, cet effet diminue lorsque les cellules entrent en phase de réplication, puisque le taux intracellulaire dedihydrofolate tend à diminuer pour fournir letétrahydrofolate nécessaire à la synthèsenucléotidique.
En contraste, le méthotrexate exerce une inhibition persistante, même à faible dose, ce qui explique son effet anti-inflammatoire.
Le méthotrexate fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en)[9].
L'association avec leBactrim est contre-indiquée pour éviter une anémie trop importante ou en associant de l'acide folique.
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