Il revint en France exercer la même fonction au sein de l'Académie royale en 1763. Il devient successivement, adjoint-professeur, professeur, directeur de l'Académie de France à Rome, recteur, conservateur et administrateur honoraire duMusée. Le, il est nommé professeur de peinture à l'Académie royale de peinture et de sculpture, en remplacement d'Edmé Bouchardon, avant d'être nommé à la direction de l'Académie de France à Rome, de 1781 à 1787. Il aura pour successeurAntoine-Denis Chaudet en 1810[2].
Ces responsabilités ne l'éloignent nullement de la pratique ː peintre prolifique, il se distingue notamment dans des œuvres,mythologiques oureligieuses et souvent de petit format, que goûte une clientèle d'amateurs. Sa manière mêle habilement la souplesse de lapeinture française des années 1750 à la poésie deFrancesco Albani et à la rigueur du dessin d'unGuido Reni, deux peintres italiens qu'il admirait.
Dans la période de transition qui, entreFrançois Boucher etJacques-Louis David, prépare l'avènement dunéoclassicisme, Lagrenée mène une carrière depeintre officiel, servant avec constance la politique artistique desBâtiments du roi et sa préoccupation première, qui fut la régénérescence de la grande peinture. C'est un artiste particulièrement fécond qui s'illustre particulièrement dans les petits tableaux de cabinet aux mythologies galantes, allégories gracieuses ou Vierges à l'Enfant que les amateurs s'arrachèrent. Son style épuré et suave imité des peintresbolonais duSeicento lui vaudra le surnom flatteur d'« Albane moderne »[3].
Au début de sa carrière,Denis Diderot lui trouve des mérites mais déplore son manque d'imagination et d'esprit ː
« Mon ami, tu es plein de grâce, tu peins, tu dessines à merveille, mais tu n'as ni imagination, ni esprit ; tu sais étudier la nature, mais tu ignores le cœur humain. Sans l'excellence de ton faire, tu serais au dernier rang. Encore y aurait-il lieu à dire sur ce faire. Il est gras, empâté, séduisant ; mais en sortira-t-il jamais une vérité forte, un effet qui réponde à celui du pinceau deRubens, deVan Dyck ? (1767)[4]. »
Mais quelques années plus tard, le même critique reconnaît ː
« C'est un peintre que celui-ci ǃ Les progrès qu'il a fait dans son art sont surprenant. [...] Ses compositions sont simples, ses actions vraies, sa couleur belle et solide ; c'est toujours d'après la nature qu'il travaille[5]. »
On a un moment cru que, tout comme son frère, il avait pratiqué la gravure[6] mais cela s'est révélé inexact[7].
La grâce de cette scène familiale, la délicatesse du dessin, la poésie des accords chromatiques[8] avec ces répons de rouges et de bleus qui rythment la composition favorisent la méditation ː nous sommes invités à regarder attentivement, pour apprendre de ces enfants et de Marie qui nous livrent avec une infinie douceur une leçon de docilité.
Marie avec le Christ et saint Jean Baptiste, peint sur cuivre en 1764 et exposé au Salon de 1765 (Salons (Diderot))[9]. La Vierge, à genoux sur un tabouret, dans une pièce dépourvue de tout décor à l'exception « d'un vieux fauteuil, un bout de couverture, avec un oreiller decoutil d'une vérité à tromper les yeux » (Diderot), et d'un rideau qui repose sur le rebord d'une fenêtre ouverte, s'occupe avec tendresse de son fils. L'enfant est assis sur un agneau, couché à terre. Devant lui, tenant maladroitement sur ses jambes, se trouve son cousin Jean Baptiste. Aucune auréole n'atteste la sainteté des personnages représentés. Ils sont immédiatement identifiables ː le Christ tient dans sa main droite une pomme et Jean Baptiste, une croix de bois sur laquelle est enroulé unphylactère portant l'inscriptionEcce Agnus Dei. Jésus et Jean Baptiste sont des enfants, des tout-petits, qui s'amusent avec un animal si docile qu'il porte autour du cou un ruban bleu servant de laisse. Marie, Jésus et Jean Baptiste sont unis ː ils s'inscrivent dans une forme pyramidale dont le Christ est le centre. La candeur de l'enfance est à peine troublée par l'annonce de laPassion attesté par la pomme, la croix, aussi par le linge sur lequel repose Jésus, préfigurant lelinceul, même par le rideau pourpre de la fenêtre, préfiguration du manteau dont on le vêtira avant de le conduire auCalvaire[10].
L'Amour des Arts console la Peinture des écrits ridicules et envenimés de ses ennemis, Salon de 1781, huile sur toile, 21 × 27 cm, Paris,musée du Louvre[26].
Vénus aux forges de Lemnos, carton décrit parDenis Diderot lors du salon de 1759, tapisserie conservée à Aubusson à la Cité internationale de la tapisserie ;