En 1998, elle est élue à la chambre des représentants de l'Alaska, puis réélue en 2000 et 2002[3]. Elle est choisie pour devenir le chef de la majorité durant la session 2003-2004[4], mais elle démissionne lorsqu'elle devient sénatrice en.
En 2002,Frank Murkowski est élu gouverneur de l'Alaska. Il choisit sa fille pour le remplacer auSénat, où il est en poste depuis 22 ans. Lisa Murkowski est notamment préférée àSarah Palin, très investie dans la campagne de son père. Elle est alors considérée comme une modérée, pouvant faire face àTony Knowles, s'il venait à se présenter aux élections de 2004[4]. En réaction, une pétition est lancée pour que les sièges vacants donnent lieu à une élection partielle et non plus une nomination par le gouverneur[5]. En 2004, une initiative est adoptée par les Alaskains pour que le siège reste vacant jusqu'à une élection partielle[6].
Elle devient la première femme à représenter l'Alaska auCongrès des États-Unis et le premier sénateur né en Alaska[3]. Lors de ce premier mandat, 95 % de ses votes coïncident avec les votes de son parti[7].
Elle se présente auxélections sénatoriales de 2004 pour conserver son mandat. Elle affronte ledémocrateTony Knowles, ancien gouverneur de l'État. L'élection est considérée comme l'une des plus serrées du pays, notamment en raison des critiques denépotisme à l'égard de Lisa Murkowski, sénatrice grâce à son père. Au soir des élections, elle revendique la victoire, mais son adversaire dit que tous les votes n'ont pas encore été pris en compte[5]. Elle remporte l'élection avec 48,58 % des voix contre 45,55 % pour Tony Knowles, selon résultats officiels après recomptage[8]. L'appui de l'autre sénateur républicain d'Alaska,Ted Stevens, en fin de campagne, aurait été décisif dans sa victoire[7].
Lisa Murkowski est candidate à un nouveau mandat pour lesélections sénatoriales de 2010. Alors que les sondages lui donnaient une avance confortable, elle perd les primairesrépublicaines d'environ 1 600 voix au mois d'août. C'est le candidat ultra-conservateur Joe Miller, soutenu par l'ancienne gouverneurSarah Palin et lesTea Party, qui l'emporte. Elle concède sa défaite la semaine suivant les élections[9]. À la mi-septembre, elle annonce sa volonté de se présenter à l'élection sénatoriale en tant quecandidatewrite-in[10], c'est-à-dire que son nom doit être inscrit par les électeurs eux-mêmes sur le bulletin de vote. Le, les premiers résultats la voient arriver en tête des élections avec environ 40 % des voix, contre 34 % à Joe Miller et 24 % audémocrate Scott McAdams[11].
Mais Joe Miller conteste les résultats, posant notamment la question de la nécessité de l'orthographe correcte du nom Murkowski. Après deux semaines de recomptage, sa réélection est confirmée, même en retirant les bulletins jugés litigieux. Lisa Murkowski devient le premier sénateur élu en tant quewrite-in depuisStrom Thurmond en 1954[10]. Joe Miller refuse de concéder sa défaite et dépose plusieurs recours devant les tribunaux. Ce n'est que le que son élection est certifiée par le gouverneur de l'État,Sean Parnell, avec 10 252 bulletins d'avance sur Joe Miller[12].
Pendant les élections, Lisa Murkowski avait fait appel aux républicains modérés, aux démocrates les plus conservateurs et aux indépendants[13]. Elle a aussi bénéficié du soutien crucial des Amérindiens de l'Alaska qui représentent 15 % de la population de l'État[14]. Après sa victoire, elle se recentre et se montre davantage indépendante du Parti républicain dans ses votes[15]. Certains groupes la qualifiant comme la républicaine la moins conservatrice, devant même les sénatrices modérées duMaineSusan Collins etOlympia Snowe[16].
Lisa Murkowski discutant avec le secrétaire à l'AgricultureSonny Perdue en 2017.
Le, après avoir obtenu l'investiture républicaine, elle affronte une nouvelle fois Joe Miller, qui se présente commelibertarien, ainsi que quatre autres candidats. Elle est réélue avec 44,36 % des voix, devant Miller à 29,16 %[18]. Comme son collègueDan Sullivan, elle refuse d'appuyer la candidature deDonald Trump à laprésidence, lui reprochant notamment son attitude indigne envers les femmes[19].
En, elle est un des trois sénateurs républicains à voter contre le projet de loi modifiant l'Obamacare proposé par la majorité républicaine au Sénat parce qu'elle juge que les modifications proposées pourraient porter préjudice à son électorat en privant de nombreuses personnes, dont les Amérindiens, d'une couverture médicale[14].
Le, Murkowski est la seule républicaine à s'abstenir lors de la confirmation deBrett Kavanaugh, qui est accusé d'agression sexuelle, à laCour suprême. Opposée à la nomination, elle choisit cependant de s'abstenir pour que son collègueSteve Daines — soutenant Kavanaugh — puisse assister au mariage de sa fille[20]. Deux ans plus tard, elle déclare qu'elle ne votera pas la confirmation d'Amy Coney Barrett, nommée par Donald Trump à la Cour suprême, et dont l'audition par la commission sur la Justice du Sénat débute le. Elle justifie sa décision par la proximité de l'élection présidentielle[21]. Si elle vote effectivement contre le lancement de la procédure de confirmation d'Amy Coney Barrett, elle vote finalement en faveur de sa nomination à la Cour suprême, citant les qualifications de la juge[22].
Lisa Murkowski est un des sept sénateurs républicains qui votent avec les 50 sénateurs démocrates pour la condamnation de Donald Trump lors dusecond procès en destitution de ce dernier devant le Sénat, qui se termine par l'acquittement de l'ex-président, prononcé le par le Sénat, la majorité des deux tiers n'ayant pas été atteinte[25]. Les sept sénateurs républicains qui votent pour la condamnation sont :Susan Collins (Maine), Lisa Murkowski (Alaska),Mitt Romney (Utah),Ben Sasse (Nebraska),Pat Toomey (Pennsylvanie),Richard Burr (Caroline du Nord) etBill Cassidy (Louisiane)[25]. Après l'acquittement, laprésidente de la Chambre des représentants des États-UnisNancy Pelosi déclare :« Je salue les sénateurs républicains qui ont voté selon leur conscience et pour notre pays. Le refus des autres sénateurs républicains de tenir Trump pour responsable d'avoir déclenché une violente insurrection pour s'accrocher au pouvoir sera considéré comme l'un des jours les plus sombres et des actes les plus déshonorants de l'histoire de notre nation »[26].
En juin 2021,Donald Trump apporte son soutien à la républicaine Kelly Tshibaka en vue desélections sénatoriales de 2022 pour lesquelles Murkowski officialise sa candidature en novembre 2021[27],[28]. En novembre 2022, elle est réélue contre sa rivale républicaine dans la première élection sénatoriale tenue en Alaska sous le système duvote à second tour instantané[29].