Déjà candidat en 1996, il est battu parJerry Rawlings. En 2000, il gagne la présidentielle et l'alternance a lieu sans trouble. Sous son premier mandat, il lance une campagne contre la corruption dans les grandes sociétés nationales, sociétés encore dirigées par des soutiens de l'ancien président Rawlings. Kufuor nettoie aussi l'armée en plaçant des militaires proches de lui aux postes de commandement. Un de ses chantiers présidentiels est de développer lapuissance économique et commerciale ghanéenne, mais aussi de faire du Ghana un pays « moderne » en initiant un programme de grandstravaux d'infrastructure. L'accent est aussi mis sur l'éducation et lasanté.
Le, Kufuor est réélu avec 54 % des voix face, entre autres, au candidat du NDC (Congrès national démocratique), soutenu par Jerry Rawlings,John Atta-Mills. Le même jour, les élections législatives donnent au parti de Kufuor, le Nouveau Parti patriotique (New Patriotic Party, NPP) la majorité absolue au Parlement ghanéen avec 129 sièges sur 225. Kufuor est investi le pour son second mandat.
En, Kufuor occupe le poste d'envoyé spécial sur le changement climatique. Ce poste consiste notamment à mobiliser des chefs d'État et de gouvernement du monde entier afin de renforcer la volonté politique et la prise d'action et favoriser des initiatives ambitieuses en vue du bon déroulement du Sommet de 2014 sur le climat.
