| Imatinib | |
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| Structure chimique du mésilate d'imatinib | |
| Identification | |
|---|---|
| Nom UICPA | 4-[(4-méthyl-1-pipérazinyl)méthyl]- N-[4-méthyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]- phenyl]benzamide méthanesulfonate |
| No CAS | 152459-95-5 (imatinib) 220127-57-1 (imatinib mésilate) |
| NoECHA | 100.122.739 |
| Code ATC | L01XE01 |
| SMILES | |
| InChI | InChI :vue 3D InChI=1/C29H31N7O/c1-21-5-10-25(18-27(21)34-29-31-13-11-26(33-29)24-4-3-12-30-19-24)32-28(37)23-8-6-22(7-9-23)20-36-16-14-35(2)15-17-36/h3-13,18-19H,14-17,20H2,1-2H3,(H,32,37)(H,31,33,34) |
| Propriétés chimiques | |
| Formule | C29H31N7O [Isomères] |
| Masse molaire[1] | 493,602 7 ± 0,027 1 g/mol C 70,57 %, H 6,33 %, N 19,86 %, O 3,24 %, |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | 98 % |
| Métabolisme | Hépatique, principalementCYP3A4 |
| Demi-vie d’élim. | 18 heures |
| Excrétion | Hépatique |
| Considérations thérapeutiques | |
| Voie d’administration | Orale |
| Unités duSI etCNTP, sauf indication contraire. | |
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Lemésilate d'imatinib oumésylate d'imatinib ou simplementimatinib est unmédicament utilisé pour traiter certains types decancer. Il est commercialisé par lafirme pharmaceutiqueNovartis sous le nom de Glivec (également nommé Gleevec enAmérique du Nord afin de ne pas le confondre avec un autre médicament disponible dans cette région). Depuis 2017 en France, des médicaments génériques de plusieurs laboratoires sont disponibles sous la dénomination Imatinib. On le désigne encore parfois (principalement dans les premières publications) comme CGP57148B ou STI571. Il est utilisé dans le traitement de laleucémie myéloïde chronique, lestumeurs stromales gastro-intestinales, le raredermatofibrosarcome de Darier et Ferrand et un certain nombre d'autresaffections malignes.
Son développement relativement rapide est en partie le résultat du hasard[2], mais s'appuie aussi sur les avancées de la recherche scientifique, notamment les travaux sur lechromosome de Philadelphie, par des chercheurs de cette ville (dont les conclusions ont été publiées en 1960) et ceux de la généticienneJanet Rowley au début desannées 1970. Il résulte également de la ténacité d'un médecin et chercheur en cancérologie,Brian Druker, et d'une pétition sur Internet de patients directement concernés[2].
La firmeNovartis, ou plus précisément à l'époqueCiba-Geigy, entité suisse ayant participé à la fusion (en 1996) à l'origine de Novartis, souhaitait initialement, en 1994, mettre au point un médicament pour traiter lafibrose liée à certains cancers, l'athérosclérose et la resténose (réobstruction) desartères coronaires[2]. Le marché pour une telle thérapie était a priori important[2]. Cette firme suisse se lance en conséquence dans des tests de différentes molécules, avec comme cible desprotéines kinases (PDGFR,EGFR,PKC), impliquées dans ces processus[2].
Parmi les molécules testées, l'une d'elles, le CGP 53716, se montre active dans les tests contre le PDGFR. Sur les recommandations d'un chercheur en cancérologie,Brian Druker, appuyé par le directeur du programme de recherche,Nicholas Lydon, cette molécule est ensuite également évaluée vis-à-vis d'une autreprotéine kinase, l'ABL, cette autre cible n'étant pas prévue initialement[2].
Les tests effectués montrent que le CGP 53716 inhibe ABL. Les spécialistes chimistes le modifient pour optimiser ses capacités inhibitrices et baptisent le nouveau composé CGP 57148[2]. Mais Ciba-Geigy n'est pas très intéressé pour développer un médicament destiné à un petit nombre de patients : il s'agit des patients atteints d'un cancer considéré comme relativement rare, laleucémie myéloïde chronique (LMC). Toutefois,Brian Druker, qui conduit la plupart des tests précliniques de ce CGP 57148, se montre tenace et parvient à convaincre Ciba-Geigy de mener un essai clinique dephase I, dont les résultats sont clairement positifs[2]. Une pétition sur Internet lancée par des malades atteints de LMC décide également le président de la firme suisse à lancer les essais dephase II, puis les essais dephase III avec cette nouvelle molécule rebaptisée Imatinib[2].
Ainsi, un peu moins de trois ans après le début du premier essai de phase I, en mai 2001, ce qui est un délai particulièrement court dans ce domaine, laFood and Drug Administration donne son accord à la commercialisation de l'imatinib[2], suivie ensuite par les administrations équivalentes d'autres pays. L'imatinib permet une action thérapeutique radicale transformant la vie des patients, inhibant les mécanismes internes à l'origine de la forme de leucémie dont ils sont atteints et contre laquelle on ne savait pas vraiment lutter de façon simple[2] (destransplantation de moelle osseuse étaient quelquefois tentées), par la prise, quotidienne, d'un comprimé.« Quand j’ai commencé ma recherche il y a plus d’une vingtaine d’années, la moitié des malades avec une leucémie chronique étaient décédés en trois à cinq ans, ces thérapeutiques ciblées donnent plus de 90 % de survie à quinze ans, c’est un changement de paradigme », indique ainsi l'hématologue François Guilhot, rapporteur d'un avis de l'Académie de médecine sur la production de ces médicaments[3]. Depuis (en 2017 en France), des médicaments génériques de plusieurs laboratoires sont disponibles sous la même dénomination Imatinib.
Ce médicament entre en compétition avec l'adénosine triphosphate (ATP) sur le récepteur d'unetyrosine kinase, au niveau intracellulaire, ce qui empêche la fixation de l'ATP et donc laphosphorylation du substrat. Ainsi la signalisation est éteinte, et tend à lancer la cascade apoptotique. Il cible plusieurs tyrosine kinases dont lec-KIT et lePDGFR.
L'imatinib est utilisé dans le cas de laleucémie myéloïde chronique, car il est en compétition avec l'activité tyrosine kinase constitutive de la protéine chimérique BCR-ABL[4] qui est issue de latranslocation t(9;22) (chromosome de Philadelphie), translocation mise en évidence en 1973 par la scientifique généticienneJanet Rowley.
La molécule serait également protectrice de l'endothélium vasculaire en jouant sur la voie de l'arginine kinase et non plus sur celle de la tyrosine kinase[5], en particulier, en cas desepsis.
L’imatinib est utilisé dans laleucémie myéloïde chronique[6], l'hyperéosinophilie primaire avec clones CD3-CD4+, ledermatofibrosarcome de Darier et Ferrand lorsque le gène de fusion COL1A1-PDGFB est présent et les tumeurs stromales gastro-intestinales.
LeNational Institute for Health and Clinical Excellence (en) refuse l'utilisation de ce médicament dans le traitement des cancers du sein métastasés en raison de sa faible efficacité dans cette dernière indication[7].
Il pourrait être efficace dans certaines formes defibrose pulmonaire[8]. Il est en cours de test dans leshypertensions artérielles pulmonaires sévères et résistantes au traitement classique : il améliore les symptômes ainsi que les paramètres hémodynamiques (augmentation dudébit cardiaque mais sans baisse de la pression de l'artère pulmonaire) mais reste mal toléré[9].
En août 2021, l'Organisation mondiale de la santé a annoncé le lancement de l'essaiSolidarity PLUS pour tester des candidats traitements contre leCovid-19 avec trois médicaments : l'artésunate, l'imatinib et l'infliximab[10].
Les effets secondaires les plus fréquents sont des nausées, desmyalgies, la constitution d'œdèmes, la survenue dediarrhées[11] ainsi que des troubles hématologiques de typeneutropénie,thrombopénie etanémie au bout de quelques mois de traitement[12].
Uneinsuffisance cardiaque par atteinte descardiomyocytes est possible[13].
Il peut exister des résistances primaires ou secondaires à la molécule par mutation de la protéine cibleBCR-ABL dans le cadre du traitement de la leucémie myéloïde chronique[14].
Laprotéine kinase Bcr-Abl, responsable de la prolifération des cellules leucémiques dans laleucémie myéloïde chronique a été purifiée et le domaine d'activité TK (tyrosine kinase) a été cristallographié. Undesign de petites molécules qui pourraient se lier et bloquer l'activité TK de cette enzyme a abouti à la conception d'un TKI (tyrosine kinase inhibitor) qu'est le Glivec. Des cellules 3T3 transformées par v-abl et v-sis (lignées exprimant l'activité kinase ciblée) ont servi comme modèles dans les essais précliniques du Glivec. Des cellules de patients exprimant la mutation ont aussi été utilisées.
L'imatinib a un coût de 2 500 euros en 2011 pour une boîte de30 comprimés de Glivec 400.
Novartis a intenté un procès à l'Inde qui a lancé un générique dix fois moins cher.Ce procès a suscité les réactions de nombreuses associations humanitaires. L'Inde a rejeté la demande de brevet pour cette molécule, permettant la production de médicament générique à un prix bien moindre (73 dollars par mois de traitement)[15].
En 2017 en France, la même boîte coûte 1 842 €[16], puis 753 € en 2021. Depuis 2017, des médicaments génériques de plusieurs laboratoires sont disponibles avec des prix alignés sur le Glivec. En 2023, l'académie française de médecine a émis des propositions pour en baisser le coût[3].
