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Le, il participe, aux côtés de son père, à labataille de Pânipat qui marque le début de l'Empire moghol. En1528, il est nommé gouverneur duBadakhshan.
Monté sur le trône le, malgré l'opposition d'une partie de la noblesse, il hérite d'un empire que son père n'a pas eu le temps d'organiser. De plus, il est pris en tenaille par deux chefs en pleine ascension,Bahâdûr Shâh auGoujerat etSher Shâh Sûrî dans leBihar.
Profitant de l'instabilité de l'empire miné par les intrigues de la cour, les rajâ soumis par son père se révoltent. En1531, Humâyûn mène son armée devant laforteresse de Kalinjar dans leBundelkhand. Mais aux prises avec des difficultés de trésorerie, il accepte la forte rançon qu'on lui propose et lève le siège. Il se met en route pour mater lesAfghans du Bihar qu'il défait en1532, puis, en décembre de cette même année, soumet les troupes deSher Shah Suri.
Entre-temps,Bahâdûr Shâh annexe leMâlvâ en1531 et s'empare de la forteresse deChittor en1535. Appelé à l'aide par la râni Karnawali de Chittor, il reprend le fort, et force Bahadur Shah à la fuite. Il s'avance vers le Goujerat, prend la forteresse deMândû et les villes d'Ahmadâbâd et deCambay et finit par soumettre le centre de la province. Il nomme Askari, son frère, gouverneur du Goujerat, qui se révèle incapable de le conserver lorsque Bahadur Shah l'attaque en1536.
Profitant des campagnes d'Humâyûn à l'ouest, Sher Shah Suri a renforcé sa position au Bihar et se lance à la conquête duBengale. Humâyûn le rattrape et lui fait un siège de six mois au fort de Chunar en1537. Mais Sher Shah lui ayant échappé, Humâyûn décide de s'emparer du Bengale plutôt que de le poursuivre. Sher Shah lui coupe la route de retour et le défait le à la bataille de Chansa. Humâyûn est obligé de s'enfuir pourÂgrâ seulement accompagné de quelques fidèles, abandonnant son harem au vainqueur. Il perd une nouvelle bataille contre les Afghans àKanauj en1540 et s'enfuit auPanjâb, puis dans leSind. C'est là, àAmarkot, que naît, en1542, son fils et successeurAkbar.
Humâyûn termine sa fuite enPerse où le ShahTahmaspIer lui accorde une armée pour regagner son trône. En1544, Humâyûn prendKandahâr et Kaboul, tenu par son frère Kâmran, qui lui reprend la ville en1546. Humâyûn la reprend l'année suivante. En1549, Kâmran s'empare de Kandahâr, mais son frère le défait, lui crève les yeux et l'envoie à La Mecque en pénitence.
Après la mort accidentelle de Sher Shah, en1545, durant le siège de Kalinjar, son fils Islam Shah lui succède. Mais Humâyûn est maintenant prêt à revenir enInde pour récupérer son trône. En1554, il entre àPeshawar, puis en1555 occupeLahore, puis Dîpalpur. La même année, la bataille de Macchiwara contre les Afghans consacre sa victoire. En juillet, Humâyûn entre finalement àDelhi, il a retrouvé son trône après 15 ans d'exil.
Il termine cette vie aventureuse en1556 en tombant dans un escalier auSher Mandal. Sa bégum Hamidâ lui construira unmausolée à Delhi, le modèle des tombes mogholes avec jardin.
De l'union avec Beqa Begum Taghai (1527- 1581), surnommée Haji Begum, fille de Yadgar Mirza Taghay :
Al Aman Mirza, (Agra 1528 - mort jeune)
Aqiqa Begum, (Agra 1531 - noyée à Chausa le)
Gul Barg Begum Barlas (1530/1533), fille de Nizamuddin Ali Barlas Khalifa, et de Sultanam Begum (mariée une première fois à Mir Shah HusseinArghoun) ; morte après 1543; sans descendance
De l'union avecHamida Banu Begum (Sind), titrée Mariam Makani ; fille de Sheikh Ali Akbar Jami, surnommé Baba Dost ; (1527 - Agra) :
Bakshi Banu Begum, ( - ??), mariée à Sultan Ibrahim Mirza Miranshah, (1534 - tué en), fils de Sultan Soleiman Mirza Miranshah et de Haram Begum puis à Mirza Sharafuddin Husain Ahrari, fils de Kwaja Muin Ahrari et de Quchak Begum, mort en 1580
Khanish Agha Khwarizmi, fille de Jujuq Mirza Khwarizmi dont :
