En1956, ses premiers poèmes sont publiés dans des revues américaines. Deux ans plus tard, fortement influencé par la lecture deRaymond Roussel[1],[4], il commence son premier roman,Conversions, qui sera publié aux États-Unis en 1962.
Outre le fait d'avoir participé à la traduction en français de plusieurs de ses livres, Mathews en a écrit quelques-uns directement en français. Le chef d'orchestre américainDavid Woodard a fait l'éloge dePlaisirs singuliers (1983) de Mathews comme « une longue prose sur la masturbation »[7].
Harry Mathews épouseNiki de Saint Phalle[2] alors qu'ils sont très jeunes ; ils ont deux enfants avant de divorcer. Il est ensuite l'époux deMarie Chaix, qui est par ailleurs sa traductrice.
Publié en français sous le titreLe Naufrage du stade Odradek, traduit par Georges Perec, avec la collaboration de l'auteur, Paris, Denoël,coll. « Les Lettres nouvelles », 1975
La cantatrice sauve (1981)
Plaisirs singuliers, roman traduit par Marie Chaix à partir du manuscrit anglais, Paris, P.O.L (1983)(ISBN2-86744-002-5)
Journey to Six Lands - Voyages vers le Caucase, textes de Harry Mathews avec 9 lithographies en couleurs deHugh Weiss, Villeurbanne, éditionsUrdla (2000)[9]
Days Shifts, poèmes de Harry Mathews accompagnés de 26 dessins deJean-Marc Scanreigh, Bruxelles, éditions de la Mule de Cristal (2004)
The Case of the Persevering Maltese (2003), recueil d'essais et d'articles parus dans divers journaux et revues
Publié en français sous le titreLe cas du Maltais persévérant, traduit par l'auteur, Laurence Kiéfé et Marie Chaix, Paris, P.O.L, 2013(ISBN978-2-8180-1803-3)