C'est au cours de ses études à Athènes, enGrèce, que Greg Kinnear se découvre une passion pour la radio. Il crée alors sa propre émissionSchool Daze with Greg Kinnear, qui émet de son école. Diplômé de journalisme à l'Université d'Arizona, àTucson en1985, il travaille d'abord comme reporter pour la chaîne musicaleMTV avant de se faire connaître du grand public comme animateur du show téléviséTalk Soup, diffusé sur la chaîneE!. Grâce à cette série parodiant les talk-shows, il remporte un Emmy Award. Sa popularité grandissante lui permet de devenir présentateur et producteur exécutif de son propre talk-show,Later with Greg Kinnear, diffusé surNBC.
En 1994, Greg Kinnear joue son propre rôle dansBlankman, une comédie deMike Binder, et connaît son premier succès au cinéma grâce àSabrina en 1995, qui est un remake, signéSydney Pollack, du film deBilly Wilder sorti en 1954. Sa prestation de David Larrabee, le jeune frère de Linus Larrabee (joué parHarrison Ford), lui vaut d'ailleurs leShoWest Award du Jeune espoir masculin.
Son physique de séducteur lui permet par la même occasion de se spécialiser dans la comédie romantique, comme le prouvent ses prestations dansA Smile Like Yours (1997),Vous avez un message (1998) ou encoreAttraction animale (2001) deTony Goldwyn. En 1998, c'est la consécration : Greg Kinnear est nommé aux Oscars pour son interprétation de Simon Bishop, le voisin gay deJack Nicholson dansPour le pire et pour le meilleur. Il obtient également le Prix du meilleur second rôle auNational Board of Review et des nominations auxGolden Globes et auxScreen Actors Guild Award. Devenu une valeur montante d'Hollywood, il n'hésite pas à parodier son image de playboy en endossant la panoplie du capitaine Admirable dansMystery Men (1999) et celle du docteur David Ravell dansNurse Betty (2000) deNeil LaBute.
Greg Kinnear s'essaie par la suite à d'autres genres : le thriller surnaturel avecIntuitions deSam Raimi et le film de guerre avecNous étions soldats aux côtés deMel Gibson. Mais c'est avecAuto Focus (2003), évocation du destin tragique du comédienBob Crane signée Paul Schrader, qu'il se retrouve enfin tête d'affiche d'un long-métrage. Il donne ensuite la réplique d'égal à égal àMatt Damon dans la comédie des frères Farrelly,Deux en un (2003), puis àPierce Brosnan dansThe Matador en 2005.
Il participe également à la réussite de la comédie dramatique indépendanteLittle Miss Sunshine, Grand Prix au Festival de Deauville 2006, et s'illustre dans un autre film indépendant,Fast Food Nation deRichard Linklater, remarqué la même année au Festival de Cannes. Après s'être égaré dans quelques longs métrages sortis directement en DVD (Feast of Love,Blackout,Baby Mama), Greg Kinnear tente un timide comeback en 2009 en s'illustrant dans les confidentielsUn éclair de génie etLa Ville fantôme.
En 2010, il endosse le rôle deJohn Fitzgerald Kennedy dans la mini-série historiqueLes Kennedy (diffusée sur Arte le). Trois ans plus tard, il accepte le rôle principal d'une nouvelle série télévisée,Rake. Cette fiction judiciaire où il joue un avocat dure treize épisodes diffusés en 2014, faute d'audiences.
Il retourne à uncinéma indépendant, pour des productions qui passent inaperçues. Il accepte donc un rôle régulier dans l'ultime saison de la série politique à succèsHouse of Cards, aux côtés deRobin Wright.