| Fumarase | ||
 Structure d'une fumarase humaine (PDB 3E04) | ||
| Caractéristiques générales | ||
|---|---|---|
| Nom approuvé | Fumarate hydratase | |
| Symbole | FH | |
| N° EC | 4.2.1.2 | |
| Homo sapiens | ||
| Locus | 1q43 | |
| Masse moléculaire | 54 637 Da[1] | |
| Nombre derésidus | 510 acides aminés[1] | |
| Liens accessibles depuisGeneCards etHUGO. | ||
| N° EC | EC4.2.1.2 |
|---|---|
| N° CAS | 9032-88-6 |
| IUBMB | Entrée IUBMB |
|---|---|
| IntEnz | Vue IntEnz |
| BRENDA | Entrée BRENDA |
| KEGG | Entrée KEGG |
| MetaCyc | Voie métabolique |
| PRIAM | Profil |
| PDB | RCSB PDBPDBePDBjPDBsum |
| GO | AmiGO /EGO |
Lafumarase, oufumarate hydratase, est unelyase quicatalyse laréaction :
Cetteenzyme existe sous une formecytosolique, par laquelle elle intervient dans lemétabolisme dufumarate et de certainsacides aminés, et sous une formemitochondriale, par laquelle elle intervient à la8e étape ducycle de Krebs pour catalyser l'hydratation dufumarate enL-malate. Sa localisation dans uncompartiment cellulaire cible est déterminée par la présence ou l'absence d'unpeptide signal de l'extrémitéN-terminale : la présence de cette séquenceN-terminale détermine une localisation mitochondriale tandis que son absence détermine une localisation cytosolique.
Outre le cycle de Krebs, elle intervient également dans lecycle de Krebs inverse (fixation duCO2), et joue un rôle dans lecancer du rein. Une mutation de songène a été associée au développement deléïomyomes de lapeau et de l'utérus en relation avec un cancer du rein.
L'étude de la structure cristallisée de plusieurs fumarases C d'Escherichia coli a révélé que cette enzyme possède deux sites de liaison auxdicarboxylates : lesite actif et lesite B. L'observation du déplacement durésiduHis129 dusite B laisse penser que de l'eau occupe ce site en permanence. Ce déplacement suggère également que l'accès au siteallostérique B est contrôlé par la conversionimidazole imidazolium[2].
La figure ci-dessous illustre lemécanisme réactionnel de la fumarase. Deux groupes acide-base catalysent le transfert de protons, et l'état d'ionisation de ces groupes est en partie défini par les deux formes E1 et E2 de cette enzyme. À l'état E1, le groupe se présente sous une forme neutre A–H/B, tandis qu'à l'état E2 il se présente sous une formezwittérionique A−/BH+. C'est l'état E1 qui se lie aufumarate et favorise sa conversion enmalate, tandis que l'état E2 se lie au malate et favorise sa conversion en fumarate. Les deux formes doivent subir une isomérisation lors de chaquecycle catalytique.
Malgré son importance biologique, le mécanisme réactionnel de la fumarase n'est pas entièrement compris. La conversion du fumarate enL-malate est mieux comprise que la réaction inverse et implique l'hydratationstéréospécifique paradditiontrans d'ungroupehydroxyle et d'unatome d'hydrogène. La réaction inverse fait quant à elle intervenir une élimination acidobasique catalysée parélimination E1cB (en) intermédiairecarbanionique.
Un déficit en fumarase provoque une maladie appeléacidurie fumarique, caractérisée par l'hydramnios et des anomalies cérébrales du fœtus. Pendant la période néonatale, l'acidurie fumarique se manifeste notamment par de sévères atteintes neurologiques, une mauvaise alimentation, unretard de croissance et unehypotonie. On doit suspecter cette maladie chez l'enfant présentant de multiples anomalies neurologiques sévères en l'absence de crise métabolique aiguë. Un accroissement isolé de la concentration en acide fumarique dans les urines, décelée par dosage des acides organiques urinaires, suggère fortement une acidurie fumarique. L'activité insuffisante à la fois de la formecytosolique et de la formemitochondriale de l'enzyme peut provoquer ces symptômes. Il existe des tests génétiques moléculaires permettant de déceler la maladie.
La fumarase est très répandue dans lestissus à la fois chez le fœtus et chez l'adulte. Une fraction importante de l'expression de cette enzyme se déroule dans lapeau, laparathyroïde, lalymphe et lecôlon. Plusieurs maladies humaines liées à la fumarase ont été associées à desmutations affectant la production et la maturation de cette enzyme. Lesmutations faux-sens et lesdélétions affectant l'extrémité 3' dugène peuvent conduire à l'acidurie fumarique, tandis que celles affectant l'extrémité 5' — allant d'unepaire de bases à l'ensemble du gène — peuvent conduire auléïomyome et aucancer du rein[3].
