Statue à Frosolone attestant de sa tradition de ferronnerie.
La région du Molise où se trouve Frosolone était habitée par des membres des tribusSamnites etOsques, conquises par les Romains plusieurs siècles avant l'ère chrétienne. Il s'y trouve des restes demur cyclopéens, construits par lesSamnites lors des guerres contre Rome, appelés localement "Civitelle". Comme le nom l'indique, ils faisaient probablement partie de petites forteresses détruites par l'armée romaine en293av. J.-C.;Livius décrit la marche de deux armées romaines, conduites parSpurius Carvilius Maximus etLucius Papirius Cursor, mais n'est pas possible affirmer une correspondance entre ces lieux. La première mention du village se trouve dans un "diploma" daté de1064, par le comte d'Isernia.
L'église de Santa Maria Assunta est d'origine médiévale. Sa construction fut probablement achevée en1309, où elle est pour la première fois citée dans un acte notarié. Le 5 décembre 1456, l'église fut totalement détruite par un tremblement de terre ayant pour épicentre Frosolone. Le travail de reconstruction fut achevé en1531.
Frosolone fut victime d'un autre tremblement de terre le 26 juillet 1805, qui détruisit la plupart des constructions du village et tua 518 personnes. En1860, Frosolone fut officiellement annexé par le royaume d'Italie. En1864, le bureau de poste fut ouvert; En1866, un système d'éclairage public au kérosène fut installé pour la somme alors importante 4 000lire italienne.