Lepremier cabinet de Dries van Agt est établi avec la participation duParti populaire pour la liberté et la démocratie (VVD) mené parHans Wiegel, qui devient vice-Premier ministre. Il s'agit du dernier cabinet institué par la reineJuliana. Dries van Agt affirmera plus tard :« Les choses les plus difficiles, comme écrire des discours, je les faisais toutes moi-même et de préférence la nuit. Donc je n'étais pas debout à côté de mon lit à huit ou neuf heures du matin », ajoutant que Hans Wiegel« gouvernait les Pays-Bas le matin » et qu'il« gouvernai[t] le pays le soir. L'après-midi, nous le faisions ensemble »[3]. En 1980, il est fait citoyen d'honneur de son village natal,Geldrop.
Son mandat à la tête du gouvernement est marqué par les manifestations dumouvement antinucléaire, déjà naissantes sous son prédécesseur, tout comme lesémeutes du couronnement de 1980 àAmsterdam du fait notamment de la pénurie de logements, qui voient l'intronisation de la reineBeatrix lors de lafête de la Reine devenir les plus grands troubles à l'ordre public en temps de paix de l'histoire néerlandaise.
Bien que conservateur, il déconcerte son camp sur certains sujets de société. Il dépénalise la consommation du cannabis, supprimant les peines de prison pour celui qui détenait moins de 30 grammes, et contribuera à ce que les Pays-Bas soient le premier pays européen à dépénaliser l’euthanasie et lesuicide assisté. Il s’opposait, en revanche, à une loi trop tolérante en matière d’avortement[4].
Dries van Agt feliciteBjörn Borg en 1979.Le commissaire de la Reine Dries van Agt chaussant unsabot doré àRhode-Saint-Oude, en 1984.
Reconduit avec une majorité en1981, Dries van Agt quitte leParti populaire catholique (KVP) en 1980 pour adhérer à l'Appel chrétien-démocrate (CDA), dans lequel le premier est dissous. Le CDA existe déjà depuis 1973 en tant qu'alliance politique, que Van Agt dirige jusqu'en 1982. À cette date,Ruud Lubbers lui succède en tant que chef de parti et chef de gouvernement, après desélections anticipées provoquées par la chute sondeuxième cabinet à la suite du retrait des travaillistes. Les élections voient pourtant ces derniers arriver en tête, devant la liste qu'il conduit.
Ses connexions à La Haye lui permettent d'obtenir des investissements de l'État pour améliorer l'attractivité économique de la province. Cependant, devenant rapidement frustré par la culture de débat sans fin régnant dans les sphères décisionnelles àBois-le-Duc, il prend de nombreuses décisions sans consulter lesÉtats provinciaux :« Ça te rend complètement fou. [...] Pas très beau de ma part, mais c'était très efficace »[5].
En 1987, il quitte son mandat de commissaire de la Reine pour devenir représentant de laCommunauté économique européenne (CEE), d'abord auJapon, puis en 1989 et jusqu'en 1995, auxÉtats-Unis. Il fonde ensuite une ONG, The Rights Forum, dont le but était d’intéresser les Néerlandais et les Européens à laquestion israélo-palestinienne. Il est en outre membre du comité de parrainage duTribunal Russell sur la Palestine dont les travaux commencent le. La question palestinienne le pousse à quitter leCDA en 2021, car il estime que le parti est pro-israélien à outrance[6]. En 2010, il s’était aussi fermement opposé à une alliance de la droite avec la formation d’extrême droite deGeert Wilders, qui apporta, pendant deux ans, son soutien au premier gouvernement deMark Rutte. Il décide, après son départ du CDA en 2021, de voter dorénavant pour laGauche verte[4].