LesDishevelled (Dsh) sont unefamille de protéines impliquées dans lesvoies de signalisation de Wnt canoniques et non canoniques. Dsh (Dvl chez les mammifères) est unephosphoprotéine cytoplasmique qui agit directement en aval des récepteursFrizzled. Elle joue un rôle important aussi bien dans le développement embryonnaire que chez l'adulte, depuis ladifférenciation cellulaire jusqu'au comportement social[1]. Elle tire son nom de sa découverte initiale chez les mouchesdrosophiles où la mutation de ce gène entraîne une mauvaise orientation des poils du corps et des ailes[1]. Des homologues ont été caractérisés chez l'homme (DVL1 (en),DVL2 (en),DVL3 (en)), la souris (DVL1, DVL2, DVL3), la grenouillexenopus (XDsh) et lepoisson-zèbre.
La voie canonique de Wnt est activée pendant le développement, la différenciation et la prolifération cellulaire. La liaison de Wnt à la protéine transmembranaire Frizzled permet le recrutement de Dvl par Frizzled et son placement près de la membrane, lui permettant ainsi d'interagir avec l'axine et la glycogène synthase kinaseGSK3β (en) qui va lier et phosphoryler le corécepteur LRP5/6[2]. Ensemble, toutes ces protéines forment alors un multimère[3]. Sa conséquence est que laβ-caténine n'est plus phosporylée ni dégradée et peut entrer dans le noyau et remplir son rôle defacteur de transcription[2].
Lavoie de signalisation de la polarité cellulaire planaire (PCP) est la principale voie sans lien avec la β-caténine: le signal Wnt est reçu par le récepteur Frizzled qui transmet les signaux à Dvl qui peut ensuite activer deux voies indépendantes par l'intermédiaire des petites GTPases Rho et Rac[4].
Pour la branche Rho, les signaux Wnt induisent la Dvl à former un complexe avec l'activateur de la morphogenèse associé à dishevelledDAAM1 (en) qui interagit avec une GTPase de la famille Rho et régule lecytosquelette d'actine[4].
Pour la branche Rac, la Dvl active la GTPase Rac et stimule ainsi lac-Jun N-terminal kinase (en) (JNK) qui contrôle les réarrangements dans le cytosquelette et l'expression des gènes. Plus spécifiquement, elle règle la polarité et le mouvement des cellules et, dans ledéveloppement embryonnaire des vertébrés, lagastrulation, la fermeture dutube neural et l'orientation stéréociliaire dans l'oreille interne.
La voie Wnt/Ca2+ est une autre voie indépendante de la β-caténine. Elle est impliquée dans des processus liés au cancer, aux inflammations et à la neurodégénération. L'activation par le Wnt déclenche une cascade de réaction qui aboutit à la libération de Ca2+ et active des effecteurs tels que laCaMKII qui contrôlent la régulation des gènes contrôlant la destinée de la cellule et sa migration[2]. Cette voie peut interrompre la cascade Wnt/β-caténine et peut aussi être inhibée par l'activation de la Dvl.
Dvl est une grosse protéine composée de plus de 700 acides aminés avec sept domaines qui se succèdent dans cet ordre dans toutes les variantes:
Il existe trois principaux types de modifications post-traductionnelles de la Dvl: laphosphorylation, l'ubiquitination et la méthylation. Les études réalisées ont montré que la phosphorylation spécifique d'un site peut entrainer une grande variété de réactions biologiques[4]. L'ubiquitination régule la dégradation de la Dvl par leprotéasome.
