| darolutamide | |
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| Informations générales | |
|---|---|
| Princeps | NUBEQA® |
| Classe | Inhibiteur des récepteurs aux androgènes (hormonothérapie de nouvelle génération) |
| Forme | Comprimé pelliculé |
| Administration | per os (voie orale) |
| Dosage | 300 mg |
| Statut légal | |
| Statut légal | Liste I (France) |
| Remboursement | 100 % (France) |
| Données pharmacocinétiques | |
| Biodisponibilité | 30 % |
| Métabolisme | Métabolisme oxydatif (CYP3A4) et glucuroconjugaison directe (UGT1A9 etUGT1A1) |
| Demi-vie d’élim. | 18 à 20 heures |
| Excrétion | Rénale (63,4 % dont 7 % sous forme inchangée) et biliaire (32,4 %) |
| Considérations thérapeutiques | |
| Grossesse | Contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de débuter une grossesse |
| Conduite automobile | Aucun effet ou effet négligeable |
| Précautions | Excipient à effet notoire : lactose monohydraté |
| Antidote | Aucun |
| Données physico-chimiques | |
| Formule brute | C19H19Cl N6O2 |
| Identification | |
| No CAS | 1297538-32-9 |
| NoECHA | 100.264.885 |
| DrugBank | DB12941 |
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Ledarolutamide est unehormonothérapie de nouvelle génération, un inhibiteur desrécepteurs aux androgènes utilisé dans le traitement ducancer de la prostate. Il est indiqué chez l’homme adulte au stade de résistance à la castration non métastatique et au stade hormonosensible métastatique[1].
En inhibant les récepteurs auxandrogènes, le darolutamide réduit la prolifération des cellules prostatiques cancéreuses, lui conférant une puissante activité antitumorale[1],[2].
La molécule a été développée et est commercialisée au niveau international sous le nom de NUBEQA® dans le cadre d’un accord exclusif entre Bayer et Orion. L'exploitant en France est le laboratoire BAYER HEALTHCARE SAS[2].
NUBEQA® (darolutamide) est disponible sous forme decomprimés pelliculés dosés à 300 mg. Chaque boîte contient 112 comprimés pelliculés, répartis en 7 plaquettes de 16 comprimés chacune. Les comprimés sont blanc à blanc cassé, de forme ovale, de 16 mm de long sur 8 mm de large, portant l’inscription « 300 » sur une face et « BAYER » sur l’autre[1].
NUBEQA® (darolutamide) est indiqué chez l’homme adulte dans le traitement du[1] :
NUBEQA® (darolutamide) est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients et chez les femmes enceintes ou susceptibles de débuter une grossesse[1].
LaCommission de la Transparence de laHaute Autorité de Santé (HAS) considère que :
La dose recommandée est de 600 mg de darolutamide (2 comprimés de 300 mg) deux fois par jour, soit une dose journalière totale de 1 200 mg[1].
NUBEQA® doit être administré parvoie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers au cours d’un repas[1].
L’administration de NUBEQA® doit être poursuivie selon le schéma recommandé jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable[1].
NUBEQA® est indiqué en association avec un traitement par suppression androgénique[1] :
Les patients atteints de cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm) doivent débuter NUBEQA® en association avec le docétaxel (75 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles avec la prednisone ou la prednisolone orale administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour)[1],[4].
La structure moléculaire unique du darolutamide, distincte des autres molécules de sa classe (enzalutamide et apalutamide)[5], lui confère une faible probabilité de passage de labarrière hémato-encéphalique[1], filtre physiologique extrêmement sélectif protégeant lesystème nerveux central.
Dans les études précliniques, la darolutamide a montré un passage de la barrière hémato-encéphalique de 8 % dans unmodèle de ratversus 81 % et 85 % pour l’enzalutamide et l’apalutamide, respectivement. Dans un modèle de souris, le rapport entre la concentration dans lecerveau et la concentration dans leplasma était de 3 % pour le darolutamideversus 27 % et 62 % pour l’enzalutamide et l’apalutamide, respectivement[6],[7].
Par ailleurs, une étude de phase 1 a montré que le darolutamide n’entraînait pas de diminution significative dudébit sanguin cérébral dans les régions liées à lacognition, contrairement à l’enzalutamide[8].
NUBEQA® (darolutamide) possède un faible potentiel d’interactions médicamenteuses avec les traitements généralement utilisés pour traiter lescomorbidités du cancer de la prostate[9].
Le darolutamide est[1] :
L'utilisation concomitante de NUBEQA® (darolutamide)[1] :
Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été constatée avec[1] :
Le darolutamide agit en se liant directement et avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand du récepteur aux androgènes. Il inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, leurtranslocation nucléaire, ainsi que latranscription médiée par les récepteurs aux androgènes[1],[2].
Dans le traitement du cancer de la prostate, NUBEQA® (darolutamide) réduit la prolifération des cellules cancéreuses, lui conférant une puissante activité antitumorale[1],[2].
L’efficacité et la sécurité de NUBEQA® (darolutamide) ont été établies dans le cadre de troisétudes de phase III multicentriques, randomisées, contrôléesversus placebo chez des hommes adultes atteints de cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm ; étude ARAMIS[10],[11]) et de cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm ; études ARASENS[12] et ARANOTE[13]).
ARAMIS est une étude de phase III multicentrique, prospective, randomisée, en double aveugle, contrôléeversus placebo ayant inclus 1 509 patients présentant un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm), avec un risque élevé de développer une maladie métastatique, défini par un temps de doublement de l’antigène spécifique de la prostate (PSA) inférieur ou égal à 10 mois[10],[11].
L’objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de NUBEQA® (darolutamide) en association avec un traitement par suppression androgénique (doublet)[10],[11].
Les résultats ont montré une amélioration de la survie sans métastase (+ 58,7 % ; critère principal d’évaluation) et de la survie globale (+ 31,5 %), une prolongation du délai jusqu’à progression de la douleur (+ 35,3 %), jusqu’à l’instauration du traitement antinéoplasique ultérieur (+ 42,1 %) et jusqu’au premier événement osseux symptomatique (+ 51,6 %)versus placebo et traitement par suppression androgénique[10],[11].
Le profil de tolérance de NUBEQA® (darolutamide) était globalement comparableversus placebo et traitement par suppression androgénique[10],[11].
ARASENS est une étude de phase III multicentrique, prospective, randomisée, en double aveugle, contrôléeversus placebo ayant inclus 1 306 patients présentant un cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm)[12].
L’objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de NUBEQA® (darolutamide) en association avec le docétaxel et un traitement par suppression androgénique (triplet)[12].
Les résultats ont montré une amélioration de la survie globale (+ 32,5 % ; critère principal d’évaluation) et de la survie sans événement osseux symptomatique (+ 39,1 %), une prolongation du délai jusqu’à la survenue d’une résistance à la castration (+ 64,3 %), jusqu’à la progression de la douleur (+ 20,8 %), jusqu’au premier événement osseux symptomatique (+ 28,8 %) et jusqu’à l’instauration du traitement antinéoplasique ultérieur (+ 61,2 %)versus placebo, docétaxel et traitement par suppression androgénique[12].
Le profil de tolérance de NUBEQA® (darolutamide) était globalement comparableversus placebo, docétaxel et traitement par suppression androgénique[12].
ARANOTE est une étude de phase III multicentrique, prospective, randomisée, en double aveugle, contrôléeversus placebo ayant inclus 669 patients présentant un cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm)[13].
L’objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de NUBEQA® (darolutamide) en association avec un traitement par suppression androgénique (doublet)[13].
Les résultats ont montré une amélioration de lasurvie sans progression radiographique (+ 46 % ; critère principal d’évaluation) et de la survie globale (+ 19% ; données immatures), une prolongation du délai jusqu’à la survenue d’une résistance à la castration (+ 60 %), jusqu’à progression du taux de PSA (+ 69%), jusqu’à l’instauration du traitement antinéoplasique ultérieur (+ 60%) et jusqu’à la progression de la douleur (+ 28 %)versus placebo et traitement par suppression androgénique. Par ailleurs, la proportion de patients avec un taux de PSA indétectable (< 0,2 ng/mL) était multipliée par 3,4versus placebo et traitement par suppression androgénique[13].
Le profil de tolérance de NUBEQA® (darolutamide) était globalement comparableversus placebo et traitement par suppression androgénique[13].
Leseffets indésirables rapportés chez les patients atteints de CPRCnm ayant reçu le darolutamide en association avec un traitement de suppression androgénique (doublet) dans le cadre de l’étude ARAMIS étaient[1] :
Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de CPHSm ayant reçu le darolutamide en association avec un traitement de suppression androgénique et le docétaxel (triplet) dans le cadre de l’étude ARASENS étaient[1] :
Des précautions sont nécessaires en cas[1] :
Leservice médical rendu (SMR) estimportant dans les deux indications de NUBEQA® (darolutamide)[2],[3].
La Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) considère que NUBEQA® (darolutamide) apporte uneamélioration du service médical rendu modérée (ASMR III), comme XTANDI® (enzalutamide) ou ERLEADA® (apalutamide), dans la stratégie de traitement du cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm) et du cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm)[2],[3].
NUBEQA® (darolutamide) est soumis àprescription médicale et ne peut être délivré que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance (inscription sur liste I). Sa prescription initiale hospitalière annuelle est réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Son renouvellement n’est pas restreint[1].
Les deux indications de NUBEQA® (darolutamide) sont remboursées par laSécurité sociale à 100 % et agréées aux collectivités[1].
