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Cytarabine

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Cytarabine
Image illustrative de l’article Cytarabine
Structure chimique de l'arabinoside de cytosine
Identification
Nom UICPA1β-arabinofuranosylcytosine
Synonymes

Arabinoside de cytosine

No CAS147-94-4
NoECHA100.005.188
No CE205-705-9
Code ATCL01BC01
SMILES
n1([C@@H]2O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]2O)O)c(nc(N)cc1)=O
PubChem,vue 3D
InChI
InChI :vue 3D
InChI=1/C9H13N3O5/c10-5-1-2-12(9(16)11-5)8-7(15)6(14)4(3-13)17-8/h1-2,4,6-8,13-15H,3H2,(H2,10,11,16)/t4-,6-,7+,8-/m1/s1
Propriétés chimiques
FormuleC9H13N3O5  [Isomères]
Masse molaire[1]243,216 6 ± 0,010 2 g/mol
C 44,44 %, H 5,39 %, N 17,28 %, O 32,89 %,
Propriétés physiques
T° fusion212,5 °C
Données pharmacocinétiques
MétabolismeHépatique
Considérations thérapeutiques
Voie d’administrationInjectable (en IV, en sous-cutanée, sous perfusion)
GrossesseMédicament cytostatique
PrécautionsBelgique : sous ordonnance, certaines formes sont réservées à l'usage hospitalier

Unités duSI etCNTP, sauf indication contraire.
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Lacytarabine (également appelée Ara-C ou cytosine arabinoside) est unmédicament indiqué dans le traitement descancers hématologiques, notamment lesleucémies aiguës. C'est unechimiothérapie utilisée par voie injectable inhibant laprolifération des cellules en interférant avec lasynthèse de l'ADN par l'inhibition de certaines enzymes.

Historique

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Entre 1951 et 1955, Werner Bergmann, professeur à l'université Yale isole des nucléosides dethymine et d'uracile à partir d'éponge de Floride,Cryptotethia crypta. Les nucléosides isolés serviront de modèle afin de préparer des composésantimétabolites. La cytarabine est synthétisée en 1959 par les chimistes Walwick, W Roberts et C. Dekker de l'université de Californie[2]. En 1960, Pizer et Cohen de l'université de Pennsylvanie ont évalué son activité métabolite sur la bactérieE. coli, concluant que le nucléoside synthétique inhibait le métabolisme des nucléosides[3],[4].

Mécanisme d'action

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La cytarabine est unantimétabolite analoguenucléosidique de lacytosine, qui exerce son action anticancéreuse en inhibant la synthèse de l'ADN. Elle prend la place des nucléosides naturels et bloque la réplication de l'ADN lorsqu'elle est incorporée dans les nouveaux brins d'ADN synthétisés. Cette inhibition affecte toutes les cellules qui se renouvellent rapidement : à la fois les cellules cancéreuses mais également les cellules de la moelle osseuses impliquées dans l'hématopoïèse par exemple.

Cytarabine
Informations générales
Princeps
  • Aracytine (France),
  • Cyta-cell (Belgique),
  • Cytarabine Mayne (Belgique),
  • Cytosar (Belgique, Canada, Suisse)
  • DepoCyte (Belgique, France, Suisse)
  • Depocyt (Canada)
  • Vyxeos (formulation liposomale en association à la daunorubicine)
ClasseImmunosuppresseur, ATC code L01BC01
LaboratoirePfizer (Aracytine), MundiPharma (Depocyte),Jazz Pharmaceuticals (Vyxeos)
Identification
No CAS147-94-4Voir et modifier les données sur Wikidata
NoECHA100.005.188
Code ATCL01BC01
DrugBankDB00987Voir et modifier les données sur Wikidata
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Indications

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La cytarabine est indiquée dans[5] :

Posologie

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Traitement d'induction

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Perfusion continue

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  • 2 mg·kg-1 par jour pendant 10 jours consécutifs puis en absence de toxicité augmenter à4 mg·kg-1 par jour jusqu'à obtention d'une réponse clinique.

Perfusion intermittente

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  • 3 à 5 mg·kg-1 par jour pendant cinq jours consécutifs puis abstention thérapeutique pendant deux à neuf jours et nouvelle cure jusqu'à réponse thérapeutique.

Traitement d'entretien

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  • 1 mg·kg-1 par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une ou deux fois par semaine.

Effets indésirables

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Fièvre[7], toxidermie[8], cérébellite[9] (liée à la dose (> 1 000 mg m−2) et à la fonction rénale).

Pharmacocinétique

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Après l’administration intraveineuse des doses multiples (2-3 g·m-2 toutes les 12 heures, en perfusion d’une heure, sur 5-6 jours), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l’ordre de19,96 ± 8,02 µg/ml et35 ± 2,8 µg/ml et décroissent à l’arrêt de la perfusion selon une courbe biexponentielle[10].La cytarabine passe labarrière hémato-encéphalique et elle est aussi diffuse dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes, mais on ne sait pas si la cytarabine passe dans le lait maternel. La cytarabine semble être métabolisée rapidement, principalement au niveau hépatique et probablement rénale. Le métabolite actif (arabinofuranosylcytosine tri-phosphate) est formé par phosphorylations successives de la cytarabine et le métabolite inactif (arabinofuranosyl uracile) résulte par la désamination de la cytarabine[11].Seulement 5,8 % de la dose intraveineuse est excrétée intacte dans l’urine en12-24 heures et 90 % comme produit désaminé.

Divers

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La cytarabine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[12].

Notes et références

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  1. Masse molaire calculée d’après« Atomic weights of the elements 2007 », surwww.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en)The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs.
  3. (en) « Metabolism of Pyrimidine Arabinonucleosides and Cyclonucleosides in Escherichia coli »,The journal of biological chemistry,‎.
  4. (en) « A historical perspective on the development of the cytarabine (7 days) and daunorubicin (3 days) treatment regimen for acute myelogenous leukemia: 2013 the 40th anniversary of 7 + 3 »,Blood Cells, Molecules, and Diseases,‎.
  5. Base de données publique des médicaments, CNAM, HAS, « Résumé des caractéristiques du produit - CYTARABINE SANDOZ 100 mg/ml, solution injectable »,(consulté le)
  6. Swissmedic, « RCP cytarabine Sandoz 1000mg/20mL »,(consulté le)
  7. (en) M S Rose et D N Bateman, « Pyrexia with cytosine arabinoside »,British Medical Journal,vol. 4,no 5832,‎,p. 115(ISSN 0007-1447,PMID 4507267,PMCID PMC1786252).
  8. (en) P Cetkovská, K Pizinger, P Cetkovský, « High-dose cytosine arabinoside-induced cutaneous reactions »,Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology,vol. 16,no 5,‎,p. 481–485.(ISSN 1468-3083,PMID 12428842,DOI 10.1046/j.1468-3083.2002.00395.x,résumé).
  9. (en) L. Miller, M. P. Link, S. Bologna, B. R. Parker, « Cerebellar atrophy caused by high-dose cytosine arabinoside: CT and MR findings »,American Journal of Roentgenology,vol. 152,no 2,‎,p. 343-344(ISSN 0361-803X et1546-3141,PMID 2783512,lire en ligne, consulté le).
  10. Aracytine – Résumé des Caractéristiques du Produit, L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), France, juin 2015.
  11. McEvoy GK, Ed. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information (2008), American Society of Health System Pharmacists, États-Unis.
  12. (en)WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013.

Liens externes

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v ·m
Agents anticancéreux intracellulaires / ATC code L01
Inhibiteur de laréplication de l'ADN
Agents alkylants
Sels de platine
Moutardes azotées
Nitrosourées
Sulfonates d'alkyle
Aziridines
Antimétabolites
Inhibiteur de ladihydrofolate réductase
Inhibiteur de laThymidylate synthase
Inhibiteur de laRNR
Inhibiteur dePCR
Inhibiteur deméthylation
Inhibiteurs de topoisomérase
I
II
II +Intercalation
Poisons dufuseau mitotique (antimitotiques)
Bloqueur de l'assemblage desmicrotubules
Bloqueur du désassemblage desmicrotubules
Thérapie photodynamique
Inhibiteurs de protéine kinase
Autres
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