Elle se fait connaitre avec ses rôles dans les filmsLa Dernière Séance etTaxi Driver, et à la télévision avec son rôle de Maddie Hayes dans la série comico-policièreClair de lune (1985-1989), aux côtés deBruce Willis.
À partir de 1970, Cybill Shepherd est la compagne dePeter Bogdanovich, qui la dirige dansLa Dernière Séance (1971). Ce film, premier rôle au cinéma de Cybill Shepherd, remporte un franc succès, mais leurs deux films suivants en commun,Daisy Miller d'aprèsHenry James et la comédie musicaleEnfin l'amour avecBurt Reynolds (1975), sont des échecs. Ils se retrouvent en 1990 pourTexasville, la suite deLa Dernière Séance.
Dans la sérieThe L Word, elle joue le rôle dePhyllis Kroll, la mère de Molly Kroll, alors que Molly Kroll est jouée parClementine Ford, sa fille dans la réalité.
Depuis 1974, Shepherd a également sorti une dizaine de recueils de chansons.
Mariée à David Ford le, elle divorce en 1982. De cette union est née une fille,Clementine Ford, en 1979. Remariée àBruce Oppenheim le, elle divorce en 1990. De cette union sont nés des jumeaux, Ariel et Zachariah Oppenheim, le.[réf. nécessaire]