Comayagua a été fondée sous le nom deSanta María de la Nueva Valladolid par leconquistador Alonso de Cáceres, sous les ordres deFrancisco de Montejo, gouverneur duYucatán en1537. Après la conquête de l’indépendance sur l’Espagne, elle a été la capitale de l’État de Honduras dans lesProvinces unies d'Amérique centrale. Quand le Honduras est devenu une république indépendante, la capitale a été en alternance Comayagua etTegucigalpa, avant d’être établie de manière définitive à Tegucigalpa en1880.
La ville est renommée pour la beauté de son architecture coloniale espagnole et pour sa cathédrale (photographie dans le cartouche), une des plus vieilles d'Amérique centrale, inaugurée le.
En février 2012, un feu a tué plus de 350 personnes dans une prison de Comayagua[1].