AuNéolithique, le col aurait servi de passage pour les premiers habitants duValais qui se seraient approvisionnés en pierres envallée d'Aoste. Les mouvements de population ont dû se poursuivre jusqu'à l'âge du fer et certainement durant la période dela Tène.
L'histoire du col suit celle de la province romaine desAlpes pennines. L'antiquevoie romaine, avec tranchées, ponts et tunnels[6] existe toujours, elle longe en contrebas l'actuelle route d'accès au col.
Le col du Mont-Joux, lieu de passage privilégié des commerçants et des pèlerins, était le lieu de nombreux brigandages. AuXIe siècle,saint Bernard de Menthon, qui eut pitié des malheureux qui y mouraient régulièrement, obtint de l'évêque d'Aoste qu'une expédition délivrât le lieu des brigands et que l'hospice détruit fût reconstruit (en l'an 968) pour héberger et secourir les voyageurs. C'est ainsi qu'en reconnaissance le col prit par la suite le nom de son bienfaiteur[réf. souhaitée]. L'hospice fut ensuite placé sous la juridiction de l'évêque deSion, préfet et comte duValais[réf. souhaitée]. Cette particularité explique le fait que l'intégralité du col se situe aujourd'hui en territoire suisse. Ce col fut l'un des passages principaux entre le sud et le nord desAlpes jusqu'auXIVe siècle et l'aménagement ducol du Saint-Gothard[réf. souhaitée]. Le col du Grand-Saint-Bernard est maintenant connu pour sonhospice et seschiens homonymes.
Vue au col du Grand-Saint-Bernard sur le poste frontière et la partieitalienne.
La route carrossable, tracée en 1905 et ayant une déclivité de 9 %, n'est praticable que lorsque la neige a suffisamment fondu, à la belle saison. Elle est doublée par untunnel routier payant de 5 850 mètres creusé en 1964, qui abrite laroute européenne 27. La route d'accès au tunnel est couverte, l'entrée nord, côtéValais se situe à 1 918 mètres d'altitude et l'entrée sud, côtévaldôtain à 1 875 mètres, la liaison transalpine est donc praticable toute l'année.
Le col du Grand-Saint-Bernard était relié depuis le par un service decar postal entre Aoste et Martigny, deux fois par jour, lorsque les conditions climatiques permettaient son franchissement et qu'il n'y avait pas encore le tunnel. Depuis l'ouverture du tunnel, la liaison directe en car postal de Martigny à Aoste évite le col. Cette liaison, passant par le col, était le fruit de l'initiative de la compagnie duchemin de fer Martigny–Orsières et de la maison Tosco et Bordon d'Aoste. Lors de l'inauguration, le 26 juin 1953, les orateurs furent unanimes pour célébrer les relations d'amitiés entre les deux pays voisins, mais il fut également reporté, que la route du côté italien était en meilleur état et qu'elle serait entièrement goudronnée d'ici une année, mais que du côté suisse, aucun travail de réfection n'avait encore été fait, en particulier entreLiddes et le col. L'impression générale dans l'assemblée, fut que la route du côté suisse était « volontairement » abandonnée, bien qu'elle soit classée route nationale, alors que l'Italie, malgré sa participation aux deux guerres mondiales, avait mieux entretenu la route[7].
De nos jours, du côté suisse, lorsque la route est ouverte à la circulation, le col est relié en transport public, en train de Martigny àOrsières et en car postal d'Orsières au col, ou de Martigny àBourg-Saint-Pierre en car postal et par un autre car postal de Bourg-Saint-Pierre au col. Du côté italien, l'entrepriseArriva Italie gère la ligneAoste-Martigny[8].
De 1963 à 2010, le col du Grand-Saint-Bernard a abrité la station de ski de Super Saint-Bernard, qui exploitait troisremontées mécaniques atteignant des altitudes de 2 770 mètres près de la frontière suisse-italienne. La station a ouvert en coïncidence avec la construction dutunnel du Grand-Saint-Bernard, offrant un accès toute l'année au col de montagne historiquement significatif. Réputée pour ses chutes de neige fiables de 14 mètres annuellement et son terrain hors-piste difficile, Super Saint-Bernard est devenue une destination populaire pour les amateurs defreeride, avec notamment une piste s'étendant par-delà la frontière en Italie[9].