Lecholestérol est unlipide de la famille desstérols. Samolécule, plate et rigide, est un constituant essentiel de lamembrane des cellules de presque tous lesanimaux[b], contrôlant ses propriétés physiques (rigidité, courbure, perméabilité). Le cholestérol joue un rôle central dans de nombreux processusbiochimiques[5],[6].
Il est d'abord nommécholestérine en 1814 par le chimiste françaisMichel-Eugène Chevreul, dugrec ancienχολή /kholế (« bile ») etστερεός /stereós (« solide »). En 1929 il est renommécholestérol en raison de sa structure chimique.
Alors que les scientifiques pensaient que lesmaladies cardiovasculaires étaient principalement la conséquence de l'âge, l'étude de Framingham, qui débute en 1948, montre l'importance d'autres facteurs de risque[10] : letabac, lediabète, l'hypertension artérielle, un régime alimentaire riche en cholestérol (cette étude suggère en 1961[c] le rôle du LDL). En 1976 est élaboré à partir de cette étude un « score de risques » (amélioré en 1998) permettant de détecter les personnes les plus susceptibles de déclencher une maladie cardio-vasculaire en fonction de ces différents éléments[11].
À la suite de cetteétude longitudinale, desessais cliniques sont menés sur des populations d'anciens combattants américains mis aurégime hypocholestérolémiant, mais ces tentatives n'ont pas d'impact significatif sur leur mortalité ; l'« hypothèse lipidique » n'est donc pas validée[14].
En 1954, le chercheur français Jean Cottet découvre que des ouvriers agricoles intoxiqués par lepesticide qu'ils répandent dans les champs ont un taux de cholestérol qui s'est effondré. Un de ses amis chimiste de l'Imperial Chemical Industries (Michael Oliver) synthétise un médicament dérivé de ce pesticide, leclofibrate. Le test de cette molécule sur des rats puis des patients confirme son effethypolipémiant[15]. L'Organisation mondiale de la santé réalise un essai clinique sur 15 000 Européens pour évaluer l'effet du clofibrate sur la prévention de l'infarctus, mais cette étude est négative, l'essai devant même être arrêté prématurément, le groupe sous clofibrate ayant uneprévalence plus élevée que le groupe souseffet placebo[16].
Malgré cette étude réfutant le lien entre baisse du cholestérol et mortalité, la production d'une famille de moléculesmédicamenteuseshypolipémiantes dérivées de ce médicament, lesfibrates, est lancée.
Au milieu des années 1960, l'industrie sucrière nord-américaine, à travers son syndicat professionnel, laSugar Research Foundation(en), finance des chercheurs de Harvard pour discréditer la validité des études scientifiques faisant la relation entre un régime riche en sucre et les maladies cardiovasculaires (uneglycémie élevée due à l'ingestion de sucres rapides provoque unstress oxydatif et inflammatoire sur les parois artérielles)[17].
En 1973, le biochimisteAkira Endō découvre la premièrestatine. Dans les années 1990, deux études sur lasimvastatine[19] et lapravastatine[20] montrent leur effet de prévention sur des hommes ayant un taux de cholestérol élevé. Certains[21],[22] soulignent que les recommandations[23] tendant à viser un taux optimal de cholestérol (plus particulièrement sa fraction LDL) ne sont en fait étayées par aucune étude, ces dernières ayant toujours été faites à des doses fixes de statines quel que soit le taux initial de cholestérol, la baisse de ce dernier n'étant pas un objectif[24]. Il semblerait que les statines ont un effet de prévention vasculaire, mais sans lien avec le taux de cholestérol[25] (effetpléiotrope).
La molécule de cholestérol comprend quatre cycles carbonés notés A, B, C et D (noyau cyclopentano-perhydro-phénanthrénique), huit carbones asymétriques (les carbones 3, 8, 9, 10, 13, 14, 17 et 20), ce qui fait 28 soit256stéréoisomères dont un seul existe : le 3β-ollévogyre. Le cholestérol possède un groupehydroxyle -OH sur lecarbone 3 (C3). Ce groupe constitue la tête polaire et donc la partiehydrophile du cholestérol. La fonction -OH du cholestérol peut êtreestérifiée par unacide gras qui rend la molécule totalement insoluble dans l'eau[réf. nécessaire].
Le cholestérol est présent sous forme destérides (cholestérol estérifié) dans la plupart des tissus desvertébrés, et en particulier lefoie, lecerveau et lamoelle spinale.
À basse température, il fluidifie la membrane, car il empêche sa gélification en évitant la cristallisation des acides gras, et diminue la perméabilité membranaire aux molécules hydrosolubles. Il peut contribuer également — en fonction de la teneur en cholestérol — à la rigidification membranaire[30] en ordonnant les molécules de phospholipides[31].
Dans la membrane, où le cholestérol n'est pas réparti uniformément[31], ce dernier permet la formation deradeaux lipidiques, zones essentielles à l'ancrage de protéines fonctionnelles.
Dans les neurones, il contribue à la libération desneurotransmetteurs lors de leurexocytose et donc la propagation de l'influx nerveux.
Le métabolisme du cholestérol est également précurseur de nombreuses molécules :
La synthèse du cholestérol par la voie de l'hydroxyméthyl-CoA-réductase.
Lasynthèse du cholestérol se fait dans lecytoplasme des cellules dufoie et de l'intestin principalement. La synthèse débute par la condensation de trois molécules d'acétyl-CoA (=3 × 2 atomes de carbone) enhydroxy-méthyl-glutaryl-CoA (ou HMG-CoA)[34],[35]. L'hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA est ensuite réduit enmévalonate par une enzyme, l'hydroxyméthylglutaryl-CoA-réductase (ou HMG-CoAréductase)[36]. Cette étape est régulée par lesstatines[36]. Le mévalonate est ensuite décarboxylé enisoprénoïdes à cinq carbones (l'isopentényl pyrophosphate et lediméthylallyl pyrophosphate). La condensation de six molécules d'isoprénoïdes aboutit ausqualène (6 × 5 =30 carbones). Enfin, le squalène subit l'action de la squalène cyclase qui crée les cycles du cholestérol à partir desinsaturations présentes dans le squalène.
Une part du cholestérol n'est pas absorbée lors de la digestion. Unebactérie intestinale présente chez l'humain transforme le cholestérol encoprostanol, une molécule très stable et non absorbable et donc éliminée dans les selles[e]. Cette molécule est si stable qu'on la retrouve des siècles plus tard, bien après que lesmatières fécales ont été totalement biodégradées dans le sol, ce qui, dans une étude récente, en a fait unbiomarqueur utilisé par l'« archéologie biomoléculaire »[38] pour évaluer la taille et l'évolution d'une population ayant autrefois vécu sur le siteprécolombien de Cahokia (Illinois, Amérique du Nord), où l'on a ainsi pu montrer qu'il y a eu là un pic de peuplement auXIIe siècle[39],[40]. Le coprostanol a aussi été proposé comme indicateur de pollution fécale dans le sol, les sédiments ou l'eau de mer, estuarienne[41],[42] ou de cours d'eau[43],[44], ou pour mesurer la contamination de mollusques (moules de lalagune de Venise par exemple[45]).
Plus on mange de cholestérol et moins le corps en absorbe, en pourcentage. C'est un premier niveau de régulation.
Concernant le cholestérol absorbé ou produit par l'organisme, il existe trois niveaux de régulation du cholestérol, diminuant le taux de cholestérol de la cellule quand il est en excès :
le cholestérol libre dans la cellule inhibe la production de ses propres récepteurs membranairesLDLR. Pour ce faire, il inhibe la transcription du gène qui code les LDLR. Ainsi, le flux entrant de cholestérol dans la cellule est diminué ;
le cholestérol libre inhibe la HMG-CoA-réductase, ce qui empêche la poursuite de la réaction de synthèse du cholestérol ;
enfin, le cholestérol libre stimule l'acyltransférase (ACAT), enzyme catalysant son estérification enstéride. Ceci favorise le stockage du cholestérol libre.
Le cholestérol est dégradé dans lefoie en acides biliaires (dont l'acide chénodésoxycholique) par la 7-α-hydroxylase. La colestyramine[49], un médicament utilisé pour traiter l'hypercholestérolémie, diminue l'absorption intestinale des acides biliaires et, par conséquent, leur concentration dans lescellules hépatiques. Ceci entraîne une activation de la 7-α-hydroxylase, qui favorise la dégradation du cholestérol.
Transport du cholestérol dans le sang : LDL, VLDL et HDL
En tant que composéhydrophobe, le cholestérol n'est pas soluble dans le sang. C'est pourquoi il est assimilé à une graisse, alors que c'est un stérol. Son transport est assuré par différents types delipoprotéines.
Leslipoprotéines de basse densité (ou LDL :low-density lipoprotein) transportent le cholestérol (ainsi que des triglycérides et des vitamines liposolubles) des lieux de sécrétion vers les cellules de l'organisme. Ces cellules expriment des récepteurs à leur surface pour indiquer leur besoin en cholestérol (ou autres substances).
Selon l'hypothèse du « mauvais » cholestérol, des taux importants de LDL conduiraient au dépôt de cholestérol sur les parois des artères ; les récepteurs à LDL du foie et des tissus sont en effet très sensibles : au moindre changement biochimique d'une LDL, du fait d'une oxydation, d'une glycation ou d'une dégradation liée à la fumée de cigarette ou à d'autres facteurs comme le sucre, les lipoprotéines transportant le cholestérol ne seraient plus reconnues et seraient donc phagocytées, puis formeraient un dépôt. Celui-ci formerait des plaques de corps gras qui s'accumuleraient et boucheraient les artères, ce qui pourrait accroître le risque de maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde) : c'est l'athérosclérose (« mauvais » cholestérol).
Cette hypothèse est une simplification de la réalité complexe deslipoprotéines. Ces différents transporteurs ne sont ni « bons », ni « mauvais » et s'échangent entre eux du cholestérol, ce qui fait qu'il n'y a pas de frontière réelle entre ces particules dans la réalité. Seul l'esprit humain essaie de classer ce qui forme un continuum de transporteurs de tailles diverses en des ensembles figés.Il existe d'ailleurs, selon la classification, différentes lipoprotéines de basse densité (LDL1, 2 et 3) et les plus dangereuses, selon le modèle actuel, sont les plus petites et les plus denses (LDL3). Ce seraient les plus athérogènes[50].
Leslipoprotéines de haute densité (ou HDL :high-density lipoprotein) déchargent les artères et les tissus extrahépatiques du cholestérol oxydé, et le ramènent vers le foie où il est dégradé ; on parle alors de « bon » cholestérol, même si cela désigne un cholestérol usé et qui va être recyclé. Il est généralement recommandé qu'il soit au-dessus de 40 milligrammes par décilitre, mais au-delà de 80 pour les hommes et de 100 pour les femmes, selon une étude récente (basée sur plus de 400 000 personnes au Royaume-Uni)[51], le taux de HDL est associé à un risque accru de maladie artérielle et cardiaque[52]. Une autre étude avait déjà montré (sur plus de 11 000 personnes souffrant d'hypertension artérielle) une prévalence plus élevée de problèmes cardiovasculaires chez ceux présentant des taux de HDL de moins de 40 mais aussi de plus de 80[53].
La classification tient également compte desapolipoprotéines :Apo A en relation avec les HDL,Apo B en relation avec les LDL,Apo E. On dose également lalipoprotéine(a) pour évaluer le risque vasculaire. Son rôle athérogène découle de sa capacité à se lier fortement à la paroi artérielle. L'augmentation du risque d'athérosclérose est proportionnelle à la concentration circulante de lipoprotéine(a)[54].
Le cholestérol présent dans les VLDL et LDL provient en effet des tissus (où il est excédentaire) qui l'ont synthétisé, et nullement deschylomicrons (structure de transport des lipides provenant de l'intestin). Limiter les apports alimentaires de cholestérol, ou son absorption au niveau de l'intestin (au travers de l'absorption intensive dephytostérols, par exemple), pour un individu ne souffrant pas d'hypercholestérolémie familiale, n'a par conséquent que peu d'effet prévention-santé.[réf. souhaitée]
Le dosage du cholestérol sanguin se fait de manière traditionnelle chez un patient à jeun mais son taux global ainsi que sa fraction HDL ne sont pas modifiés de manière importante par le jeûne[56]. Enmédecine préventive, laFédération française de cardiologie recommande de surveiller son taux de cholestérol à partir de dix-huit ans et tous les cinq ans[57].
Dès le début duXXe siècle, les travaux d'Anitschkow et Chalatow avaient permis de mettre en évidence un rôle du cholestérol dans l'athérosclérose expérimentale chez le lapin en nourrissant celui-ci de graisses animales[58]. Aujourd'hui, plusieurs études proposent que l'athérosclérose soit unemaladie inflammatoire[59],[60] et qu'un marqueur de cette maladie soit probablement le cholestérol associé auxLDL après oxydation[61]. Parallèlement, plusieurs études ont mis en évidence un lien entrehypercholestérolémie et présence d'uneréaction inflammatoire dans letissu vasculaire[62],[63].
Le taux de cholestérol est inclus dans plusieurs méthodes de calcul de ce risque (« échelle de risque »)[64] mais pas dans toutes[65].
Le troisième argument en faisant un facteur de risque cardio-vasculaire est l'existence d'essais cliniques de prévention primaire et secondaire chez les sujetshypercholestérolémiques qui ont démontré qu'il était possible de réduire la fréquence descardiopathies ischémiques en diminuant le cholestérol associé au LDL à l'aide destatines[66]. Cependant, d'autres études qui ont diminué le taux de cholestérol n'ont pas montré de réduction de la mortalité globale (étude Helsinki avec le gemfibrozil, étude indépendante ALLHAT, étude LRC-CPPT, étude AFCAPS/TexCAPS) ou ont augmenté la mortalité globale (étude OMS-WHO avec le clofibrate, étude ILLUMINATE avec le torcetrapib[67]). De plus, les statines sont efficaces quel que soit le niveau de cholestérol initial et le niveau du cholestérol n'entre pas dans les critères d'entrée de la plupart des études[21]. Les statines jouant manifestement sur d'autres facteurs, se pose la question de savoir si le bénéfice est uniquement dû à la baisse du cholestérol.
Du point de vuediététique, les élémentsa priori importants de ce point de vue, sur lesquels le régime alimentaire peut jouer, sont les lipides et les glucides.
Dans les années 1950-1960, l'Américain Ancel Keys développe « l'hypothèse lipidique » faisant un lien statistique (de corrélation) entre le taux decholestérol sanguin et le risque demaladie cardiovasculaire[68],[69].
Parmi les régimes testés, lerégime méditerranéen diminue le risque cardiaque sans modifier le taux de cholestérol, mais ces régimes jouent aussi sur d'autres facteurs (obésité, diabète, etc.)[70].
selon une étude suédoise[71] longue (vingt-cinq ans) lancée en 1986 au nord de la Suède dans une région au risque cardiovasculaire élevé (comté de Västerbotten), une forte consommation de lipides est associée à la consommation d'aliments industriels transformés comme lesfrites, leschips, lepop-corn, lamargarine. Une forte consommation decafé, de lipide total, debeurre,margarine, poisson salé,brioche, pain croustillant, alcool de pommes de terre bouillies est associée à un taux de cholestérol élevé. L'étude ne tire aucune conclusion sur les effets bénéfiques ou préjudiciables des régimeslow carb[Quoi ?] sur la santé tels que popularisés dans lesannées 2000, mais souligne dans sa discussion que cette question demeure controversée, les études étant contradictoires sur le sujet.
Lesyndrome de Smith-Lemli-Opitz est unemaladie génétique provoquant un déficit en 7-déhydrocholestérol réductase, l'enzyme responsable de la dernière étape de la synthèse du cholestérol.
en 1965,Robert Burns Woodward reçut le prix Nobel de chimie pour « ses exceptionnelles réalisations dans l'art de la synthèse organique »[73]. Il a été le premier à réaliser la synthèse chimique du cholestérol et de lacortisone en 1951 ;
en 1985,Michael S. Brown etJoseph L. Goldstein reçurent le prix Nobel de médecine pour « leur découverte portant sur la régulation du métabolisme du cholestérol »[74].
↑La plupart desanimaux n'ont commestérols dans leursmembranes que du cholestérol, alors que la plupart des autreseucaryotes (dont lesplantes et leschampignons) ont en outre diversphytostérols, des molécules similaires mais comportant en plus un ou plusieurs groupesalkyle. Ces phytostérols sont restés inconnus chez les animaux jusqu'en 2023, quand on a découvert que deux espèces d'annélides marins ont pour stérol principal lesitostérol, un phytostérol commun chez les plantes. L'enzyme responsable de sa synthèse a été retrouvée dans cinqphylums d'animaux[5],[6].
↑Année qui voit une nouvelle technique d'analyse disponible, capable de différencier le LDL et HDL.
↑Ce lien statistique n'équivaut pas à unecausalité.
↑Bactérie trouvée par des chercheurs de Jouy-en-Josas[37].
↑abcd eteEntrée « Cholesterol » dans la base de données de produits chimiquesGESTIS de la IFA (organisme allemand responsable de la sécurité et de la santé au travail) (allemand,anglais), accès le 24 juin 2009(JavaScript nécessaire).
↑Karl Feltgen,Le Cholestérol : 1758-1913. Essai historique sur l'intérêt qu'il a suscité en médecine depuis sa découverte au milieu duXVIIIe jusqu'à l'aube duXXe siècle, thèse Médecine, Rouen, 1993[lire en ligne].
↑(en)M.de Lorgeril, P.Salen, J.-L.Martin, I.Monjaud, J.Delaye et N.Mamelle, « Mediterranean Diet, Traditional Risk Factors, and the Rate of Cardiovascular Complications After Myocardial Infarction: Final Report of the Lyon Diet Heart Study »,Circulation,vol. 99,no 6,,p. 779-785(DOI10.1161/01.CIR.99.6.779).
↑Akio Kanazawa et Shin-Ichi Teshima, « Occurrence of coprostanol, an indicator of fecal pollution, in sea-water and sediments »,Oceanologica Acta,vol. 1,no 1,,p. 39–44(lire en ligne).
